Durvalumab et Tremelimumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique microsatellite stable au foie

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du sujet et/ou du représentant légalement autorisé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie > 12 semaines
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L (>= 75 000 par mm^3)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale étant donné que tous les patients ont des métastases hépatiques
• Clairance de la créatinine (CL) sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : >= 60 ans et pas de règles depuis >= 1 an sans autre cause médicale ; ET/OU antécédents d'hystérectomie, ET/OU antécédents de ligature tubaire bilatérale, ET / OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour le traitement de la maladie métastatique avec une fluoropyrimidine en association avec l'oxaliplatine et/ou l'irinotécan ; les patients ayant déjà reçu un traitement adjuvant qui ont progressé dans les 6 mois suivant la fin du traitement peuvent être éligibles
• Les patients doivent avoir des métastases uniquement hépatiques ou une maladie métastatique hépatique prédominante
• Les patients doivent avoir une tumeur microsatellite stable (MSS) par test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou une tumeur compétente pour la réparation des mésappariements (MMRP) par immunohistochimie, comme confirmé par la présence de MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 ; le diagnostic de cancer colorectal doit être confirmé par une pathologie soit sur la tumeur primaire, soit à partir d'une biopsie antérieure d'un site de maladie métastatique
• Les patients doivent avoir été identifiés par leurs médecins respectifs comme candidats à la radioembolisation et programmés pour subir une telle procédure
• Les patients doivent accepter les métastases hépatiques en série avant le traitement, après la radioembolisation et après l'immunothérapie combinée
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique mesurable dans le foie, définie (aux fins de cette étude) comme au moins 1 lésion mesurable de plus de 2 cm de taille et facilement accessible à l'échographie (US) ou à la biopsie guidée par tomodensitométrie (CT)
• Les patients ne doivent pas être considérés comme candidats à une résection hépatique curative

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude) ou inscription antérieure à la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4, y compris le tremelimumab

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
• La réception de la dernière dose de chimiothérapie ou d'inhibiteurs de la tyrosine kinase doit avoir lieu au moins 3 semaines avant l'administration du durvalumab et du tremelimumab ; les anticorps monoclonaux tels que le bevacizumab, le ziv-aflibercept, le ramucirumab, le cetuximab et le panitumumab doivent être au moins 6 semaines avant le traitement par durvalumab et tremelimumab
• Ascite clinique
• Atteinte hépatique > 50 % avec maladie métastatique déterminée par l'investigateur
• Thrombose complète de la veine porte au scanner
• Non-respect des critères minimaux de shunt pulmonaire (> 20 %) ou présence d'une activité gastro-intestinale extrahépatique lors d'une scintigraphie ou d'une angiographie de l'albumine microagrégée (MAA) qui excluent les SIR-Spheres
• Radiothérapie externe antérieure au foie
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Toute toxicité non résolue (> Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade 2) d'un traitement anticancéreux antérieur ; les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique)
• Tout traitement antérieur par immunothérapie systémique anticancéreuse
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ; REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite chronique B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes
• Sujets avec crises incontrôlées
• Patients présentant des métastases extrahépatiques symptomatiques
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, quelle que soit la période la plus longue
• Allergie ou hypersensibilité connue au produit expérimental (IP) ou à tout excipient