Durvalumab und Tremelimumab bei der Behandlung von Patienten mit mikrosatellitenstabilem metastasiertem Darmkrebs in der Leber

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Probanden und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, vorausgesetzt, dass alle Patienten Lebermetastasen haben
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
• Weibliche Probanden müssen entweder nicht reproduktiv sein (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation seit >= 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; UND/ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie UND/ODER Vorgeschichte von bilaterale Tubenligatur UND/ODER bilaterale Oophorektomie in der Vorgeschichte) oder bei Studieneintritt muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Therapielinie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung mit einem Fluoropyrimidin in Kombination mit Oxaliplatin und/oder Irinotecan erhalten haben; Patienten mit vorheriger adjuvanter Therapie, bei denen es innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zu einer Progression kam, können in Frage kommen
• Die Patienten müssen reine Lebermetastasen oder eine vorherrschende Lebermetastasierung haben
• Die Patienten sollten einen Mikrosatelliten-stabilen (MSS) Tumor mittels Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) oder einen Mismatch-Repair-Protein-profizienten (MMRP) Tumor mittels Immunhistochemie haben, bestätigt durch das Vorhandensein von MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2; Die Diagnose von Darmkrebs sollte durch eine Pathologie entweder am Primärtumor oder durch eine vorherige Biopsie einer metastasierten Erkrankungsstelle bestätigt werden
• Die Patienten sollten von ihren jeweiligen Ärzten als Kandidaten für eine Radioembolisierung identifiziert und für einen solchen Eingriff eingeplant worden sein
• Die Patienten sollten einer seriellen Lebermetastasenbiopsie vor der Behandlung, nach der Radioembolisierung und nach der Kombinationsimmuntherapie zustimmen
• Patienten sollten eine messbare metastatische Erkrankung in der Leber haben, definiert (für den Zweck dieser Studie) als mindestens 1 messbare Läsion mit einer Größe von mehr als 2 cm und leicht zugänglich für eine Ultraschall- (US) oder computertomographiegesteuerte (CT) Biopsie
• Patienten sollten nicht als Kandidaten für eine kurative Leberresektion angesehen werden

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort) oder vorherige Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
• Jede vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartige Lentigo-Erkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Krankheit, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
• Der Erhalt der letzten Dosis einer Chemotherapie oder eines Tyrosinkinaseinhibitors sollte mindestens 3 Wochen vor der Durvalumab- und Tremelimumab-Gabe erfolgen; monoklonale Antikörper wie Bevacizumab, Ziv-Aflibercept, Ramucirumab, Cetuximab und Panitumumab sollten mindestens 6 Wochen vor der Durvalumab- und Tremelimumab-Therapie vorliegen
• Klinischer Aszites
• Leberbeteiligung um > 50 % bei metastasierender Erkrankung, bestimmt durch den Prüfarzt
• Vollständige Pfortaderthrombose im CT
• Nichterfüllung der Mindestkriterien für einen Lungen-Shunt (> 20 %) oder Vorhandensein einer extrahepatischen gastrointestinalen Aktivität im mikroaggregierten Albumin (MAA)-Scan oder Angiogramm, die SIR-Spheres ausschließt
• Vorherige externe Bestrahlung der Leber
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder ein gleichwertiges Kortikosteroid
• Jegliche ungelöste Toxizität (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie; Es können Personen mit irreversibler Toxizität eingeschlossen werden, von der vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert wird (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Jede vorherige systemische Immuntherapie gegen Krebs
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre; HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Vorgeschichte einer primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Personen, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder akuten Erkrankung haben chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte früherer klinischer Diagnosen von Tuberkulose
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Patienten mit symptomatischen extrahepatischen Metastasen
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat (IP) oder einen sonstigen Bestandteil