Durvalumab e Tremelimumab nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico stabile al microsatellite al fegato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del soggetto e/o del legale rappresentante
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5 x limite superiore istituzionale del normale dato che tutti i pazienti hanno metastasi epatiche
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, in post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e senza mestruazioni da >= 1 anno senza una causa medica alternativa; E/O anamnesi di isterectomia, E/O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, E/O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia per il trattamento della malattia metastatica con una fluoropirimidina in combinazione con oxaliplatino e/o irinotecan; i pazienti con precedente terapia adiuvante che sono progrediti entro 6 mesi dal completamento del trattamento possono essere ammissibili
• I pazienti devono avere solo metastasi epatiche o malattia metastatica epatica predominante
• I pazienti devono avere un tumore microsatellite stabile (MSS) mediante analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) o un tumore con capacità di riparazione della proteina mismatch (MMRP) mediante immunoistochimica, come confermato dalla presenza di MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2; la diagnosi di cancro del colon-retto deve essere confermata dalla patologia del tumore primario o da una precedente biopsia di un sito di malattia metastatica
• I pazienti avrebbero dovuto essere identificati dai rispettivi medici come candidati alla radioembolizzazione e programmati per sottoporsi a tale procedura
• I pazienti devono accettare il pre-trattamento con biopsia per metastasi epatiche seriali, post-radioembolizzazione e post-immunoterapia di combinazione
• I pazienti devono avere una malattia metastatica misurabile nel fegato, definita (ai fini di questo studio) come almeno 1 lesione misurabile di dimensioni superiori a 2 cm e facilmente accessibile all'ecografia (US) o alla biopsia guidata dalla tomografia computerizzata (TC)
• I pazienti non devono essere considerati candidati alla resezione epatica curativa

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso la sede dello studio) o precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4, incluso tremelimumab

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma o lentigo maligni adeguatamente trattati senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
• L'assunzione dell'ultima dose di chemioterapia o di inibitori della tirosin-chinasi deve avvenire almeno 3 settimane prima della somministrazione di durvalumab e tremelimumab; anticorpi monoclonali come bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab e panitumumab devono essere almeno 6 settimane prima della terapia con durvalumab e tremelimumab
• Ascite clinica
• Coinvolgimento del fegato > 50% con malattia metastatica determinata dallo sperimentatore
• Completare la trombosi della vena porta sulle scansioni TC
• Mancato rispetto dei criteri minimi di shunt polmonare (> 20%) o presenza di attività gastrointestinale extraepatica alla scansione o all'angiogramma dell'albumina microaggregata (MAA) che precludono SIR-Spheres
• Pregressa radioterapia esterna al fegato
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente
• Qualsiasi tossicità irrisolta (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) da precedente terapia antitumorale; possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
• Qualsiasi precedente trattamento immunoterapico antitumorale sistemico
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni; NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Pazienti con metastasi extraepatiche sintomatiche
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo
• Allergia o ipersensibilità nota al prodotto sperimentale (IP) o a qualsiasi eccipiente