Durvalumab och Tremelimumab vid behandling av patienter med mikrosatellitstabil metastaserad kolorektal cancer i levern

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från försökspersonen och/eller juridiskt auktoriserad representant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Trombocytantal >= 75 x 10^9/L (>= 75 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x institutionell övre normalgräns givet att alla patienter har levermetastaser
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: >= 60 år gamla och ingen mens på >= 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; OCH/ELLER historia av hysterektomi, OCH/ELLER historia av bilateral tubal ligering, OCH/ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid studiestart
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Patienter måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje för behandling av metastaserande sjukdom med en fluoropyrimidin i kombination med oxaliplatin och/eller irinotekan; Patienter med tidigare adjuvant behandling som utvecklats inom 6 månader efter avslutad behandling kan vara berättigade
• Patienter måste ha enbart levermetastaser eller dominerande levermetastaserande sjukdom
• Patienter bör ha mikrosatellitstabil (MSS) tumör genom polymeraskedjereaktion (PCR) analys eller MMRP-tumör med felmatchning reparationsproteinkunnig (MMRP) tumör genom immunhistokemi, vilket bekräftas av närvaron av MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2; diagnosen kolorektal cancer bör bekräftas av patologi antingen på den primära tumören eller från en tidigare biopsi av ett metastaserande sjukdomsställe
• Patienter bör ha identifierats av sina respektive läkare som kandidater för radioembolisering och planerat att genomgå en sådan procedur
• Patienter bör gå med på seriell levermetastasbiopsi förbehandling, post-radioembolisering och post-kombinationsimmunterapi
• Patienter bör ha mätbar metastaserande sjukdom i levern, definierad (för syftet med denna studie) som minst 1 mätbar lesion som är större än 2 cm och lättillgänglig för ultraljud (US) eller datortomografi (CT)-ledd biopsi
• Patienter bör inte anses vara kandidater för kurativ leverresektion

Exklusions kriterier:

• Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen) eller tidigare inskrivning i den aktuella studien
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4, inklusive tremelimumab

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 2 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo malign utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
• Mottagande av den sista dosen av kemoterapi eller tyrosinkinashämmare bör ske minst 3 veckor före durvalumab och tremelimumab dosering; monoklonala antikroppar som bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab och panitumumab bör finnas minst 6 veckor före behandling med durvalumab och tremelimumab
• Klinisk ascites
• Leverpåverkan med > 50 % med metastaserande sjukdom fastställd av utredaren
• Fullständig portalventrombos på datortomografi
• Underlåtenhet att uppfylla minimikriterier för lungshunting (> 20 %) eller närvaro av extrahepatisk gastrointestinal aktivitet på mikroaggregerad albumin (MAA) scan eller angiogram som utesluter SIR-sfärer
• Tidigare extern strålstrålning till levern
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala, topikala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
• Eventuell olöst toxicitet (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) från tidigare anti-cancerterapi; försökspersoner med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati)
• All tidigare systemisk anti-cancer immunterapi behandling
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren; OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att du fått durvalumab eller tremelimumab
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider
• Försökspersoner med okontrollerade anfall
• Patienter med symtomatiska extrahepatiska metastaser
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, beroende på vilken som är den längsta tidsperioden
• Känd allergi eller överkänslighet mot prövningsprodukt (IP) eller något hjälpämne