Durvalumab és Tremelimumab a mikroszatellit stabil májmetasztatikus vastag- és végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alany és/vagy törvényes képviselőjének dokumentált beleegyezése
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Várható élettartam > 12 hét
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500/mm^3)
• Thrombocytaszám >= 75 x 10^9/L (>= 75 000/mm^3)
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = a normál érték felső határának 5-szöröse, tekintettel arra, hogy minden betegnek vannak májmetasztázisai
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához
• A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: >= 60 éves, és több mint 1 évig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül; ÉS/VAGY az anamnézisben szerepelt méheltávolítás, ÉS/VAGY kétoldali petevezeték lekötés, ÉS/VAGY a kórelőzményben szereplő kétoldali peteeltávolítás), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztet kell végezni
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• A betegeknek legalább egy korábbi terápiában kell részesülniük metasztatikus betegség kezelésére fluor-pirimidinnel, oxaliplatinnal és/vagy irinotekánnal kombinálva; Azok a betegek, akik korábban adjuváns kezelésben részesültek, és akik a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül javultak, jogosultak lehetnek
• A betegeknek csak májmetasztázisokkal vagy domináns májmetasztázisokkal kell rendelkezniük
• A betegeknek polimeráz láncreakciós (PCR) vizsgálattal mikroszatellit-stabil (MSS) tumorral vagy immunhisztokémiai módszerrel MMRP-protein-protein tumorral kell rendelkezniük, amit az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 jelenléte igazol; a vastag- és végbélrák diagnózisát akár az elsődleges daganat patológiájával, akár egy metasztatikus betegség helyének előzetes biopsziájával kell megerősíteni
• Orvosuknak a betegeket radioembolizációra jelöltként kell azonosítaniuk, és ilyen eljáráson kellett átesnie.
• A betegeknek bele kell egyezniük a sorozatos májmetasztázisok biopsziás előkezelésébe, radioembolizáció utáni és kombinált immunterápiába.
• A betegeknek mérhető metasztatikus májbetegségben kell szenvedniük, amelyet (e vizsgálat céljaira) legalább 1 mérhető, 2 cm-nél nagyobb lézióként kell meghatározni, amely könnyen hozzáférhető ultrahanggal (US) vagy számítógépes tomográfia (CT) által vezérelt biopsziával.
• A betegeket nem szabad gyógyító májreszekcióra jelöltnek tekinteni

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (mind az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik) vagy a jelen vizsgálatba való korábbi beiratkozás
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy az anti-CTLA4-et, beleértve a tremelimumabot is

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nincs ismert aktív betegség >= 2 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo rosszindulatú daganatok betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
• A kemoterápia vagy a tirozin-kináz inhibitorok utolsó adagját legalább 3 héttel a durvalumab és a tremelimumab adagolása előtt kell beadni; monoklonális antitestek, például bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab és panitumumab legalább 6 héttel a durvalumab- és tremelimumab-terápia előtt
• Klinikai ascites
• A máj érintettsége > 50%-ban metasztatikus betegséggel, amelyet a vizsgáló állapított meg
• Teljes portális véna trombózis a CT-vizsgálatokon
• A tüdő söntölésére vonatkozó minimális kritériumok (> 20%) elmulasztása vagy extrahepatikus gasztrointesztinális aktivitás jelenléte a mikroaggregált albumin (MAA) vizsgálaton vagy angiogramon, amely kizárja a SIR-gömböket
• Előzetes külső sugársugárzás a májba
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia-korrekcióval
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisait, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont, vagy ekvivalens kortikoszteroid
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (> nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből; olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő alanyok is bevonhatók, amelyeket a vizsgálati készítmény nem súlyosbíthat (pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia)
• Bármilyen korábbi szisztémás rákellenes immunterápiás kezelés
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben; MEGJEGYZÉS: Vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nem zárhatók ki.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Allogén szervátültetés története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
• Tünetekkel járó extrahepatikus metasztázisokkal rendelkező betegek
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig, melyik a hosszabb időtartam
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati termékkel (IP) vagy bármely segédanyaggal szemben