Durvalumabe e Tremelimumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático estável microssatélite para o fígado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do sujeito e/ou representante legalmente autorizado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x limite superior institucional do normal dado que todos os pacientes têm metástases hepáticas
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico: >= 60 anos de idade e sem menstruação por >= 1 ano sem uma causa médica alternativa; E/OU histórico de histerectomia, E/OU histórico de laqueadura tubária bilateral, E/OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia para o tratamento da doença metastática com uma fluoropirimidina em combinação com oxaliplatina e/ou irinotecano; pacientes com terapia adjuvante anterior que progrediram dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento podem ser elegíveis
• Os pacientes devem ter metástases exclusivamente hepáticas ou doença metastática hepática predominante
• Os pacientes devem ter tumor microssatélite estável (MSS) por ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) ou tumor proficiente em proteína de reparo de incompatibilidade (MMRP) por imuno-histoquímica, confirmado pela presença de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2; o diagnóstico de câncer colorretal deve ser confirmado pela patologia do tumor primário ou de uma biópsia prévia de um local de doença metastática
• Os pacientes devem ter sido identificados por seus respectivos médicos como candidatos à radioembolização e agendados para tal procedimento
• Os pacientes devem concordar com a biópsia seriada de metástases hepáticas pré-tratamento, pós-radioembolização e imunoterapia pós-combinação
• Os pacientes devem ter doença metastática mensurável no fígado, definida (para o propósito deste estudo) como pelo menos 1 lesão mensurável com mais de 2 cm de tamanho e facilmente acessível por ultrassom (US) ou biópsia guiada por tomografia computadorizada (TC).
• Os pacientes não devem ser considerados candidatos à ressecção hepática curativa

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo) ou inscrição prévia no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
• O recebimento da última dose de quimioterapia ou inibidores de tirosina quinase deve ser pelo menos 3 semanas antes da dosagem de durvalumabe e tremelimumabe; anticorpos monoclonais como bevacizumabe, ziv-aflibercept, ramucirumabe, cetuximabe e panitumumabe devem ser pelo menos 6 semanas antes da terapia com durvalumabe e tremelimumabe
• Ascite clínica
• Envolvimento do fígado em > 50% com doença metastática determinada pelo investigador
• Trombose completa da veia porta em tomografias computadorizadas
• Falha em satisfazer os critérios mínimos de shunt pulmonar (> 20%) ou presença de atividade gastrointestinal extra-hepática na varredura de albumina microagregada (MAA) ou angiograma que impede SIR-Spheres
• Radiação de feixe externo anterior para o fígado
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteróide equivalente
• Qualquer toxicidade não resolvida (> Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 2) de terapia anti-câncer anterior; indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
• Qualquer tratamento prévio de imunoterapia sistêmica anti-câncer
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos; NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteroides
• Indivíduos com convulsões descontroladas
• Pacientes com metástases extra-hepáticas sintomáticas
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade ao produto experimental (IP) ou a qualquer excipiente