Durvalumab og Tremelimumab i behandling av pasienter med mikrosatellittstabil metastatisk tykktarmskreft i leveren

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra subjektet og/eller juridisk autorisert representant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Forventet levealder > 12 uker
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Blodplateantall >= 75 x 10^9/L (>= 75 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x institusjonell øvre normalgrense gitt at alle pasienter har levermetastaser
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinoppsamling for å bestemme kreatininclearance
• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal i anamnesen: >= 60 år og ingen menstruasjon i >= 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; OG/ELLER historie med hysterektomi, OG/ELLER historie med bilateral tubal ligering, OG/ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje for behandling av metastatisk sykdom med fluoropyrimidin i kombinasjon med oksaliplatin og/eller irinotekan; Pasienter med tidligere adjuvant behandling som progredierte innen 6 måneder etter fullført behandling kan være kvalifisert
• Pasienter må ha levermetastaser eller dominerende levermetastatisk sykdom
• Pasienter bør ha mikrosatellittstabil (MSS) tumor ved polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse eller mismatch repair protein proficient (MMRP) tumor ved immunhistokjemi som bekreftet av tilstedeværelsen av MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2; diagnosen kolorektal kreft bør bekreftes av patologi enten på primærtumoren eller fra en tidligere biopsi av et metastatisk sykdomssted
• Pasienter bør ha blitt identifisert av sine respektive leger som kandidater for radioembolisering og planlagt å gjennomgå en slik prosedyre
• Pasienter bør godta seriell levermetastasebiopsi før behandling, post-radioembolisering og post-kombinasjonsimmunterapi
• Pasienter bør ha målbar metastatisk sykdom i leveren, definert (for formålet med denne studien) som minst 1 målbar lesjon som er større enn 2 cm og lett tilgjengelig for ultralyd (US) eller computertomografi (CT)-veiledet biopsi
• Pasienter bør ikke anses som kandidater for kurativ leverreseksjon

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet) eller tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA4, inkludert tremelimumab

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 2 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligne uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
• Mottak av siste dose kjemoterapi eller tyrosinkinasehemmere bør være minst 3 uker før durvalumab og tremelimumab dosering; monoklonale antistoffer som bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab og panitumumab bør være minst 6 uker før behandling med durvalumab og tremelimumab
• Klinisk ascites
• Leverpåvirkning med > 50 % med metastatisk sykdom bestemt av etterforskeren
• Fullstendig portalvenetrombose på CT-skanninger
• Unnlatelse av å tilfredsstille minimumskriterier for lungeshunting (> 20 %) eller tilstedeværelse av ekstrahepatisk gastrointestinal aktivitet på mikroaggregert albumin (MAA) skanning eller angiogram som utelukker SIR-sfærer
• Tidligere ekstern strålestråling til leveren
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon
• Nåværende eller tidligere bruk av immundempende medisiner innen 28 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab, med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Eventuell uavklart toksisitet (> vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling; personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati)
• Enhver tidligere systemisk anti-kreft immunterapibehandling
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
• Personer med ukontrollerte anfall
• Pasienter med symptomatiske ekstrahepatiske metastaser
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt (IP) eller ethvert hjelpestoff