Durvalumab y Tremelimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico microsatélite estable en el hígado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del sujeto y/o representante legalmente autorizado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 veces el límite superior normal institucional dado que todos los pacientes tienen metástasis hepáticas
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; Y/O antecedentes de histerectomía, Y/O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, Y/O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica con una fluoropirimidina en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán; los pacientes con terapia adyuvante previa que progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento pueden ser elegibles
• Los pacientes deben tener metástasis solo en el hígado o enfermedad metastásica hepática predominante
• Los pacientes deben tener un tumor estable en microsatélites (MSS) mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o un tumor competente en la reparación de errores de emparejamiento (MMRP) mediante inmunohistoquímica, confirmado por la presencia de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2; el diagnóstico de cáncer colorrectal debe confirmarse mediante patología ya sea en el tumor primario o a partir de una biopsia previa de un sitio de enfermedad metastásica
• Los pacientes deberían haber sido identificados por sus respectivos médicos como candidatos para la radioembolización y programados para someterse a dicho procedimiento.
• Los pacientes deben aceptar el pretratamiento de biopsia de metástasis hepáticas en serie, después de la radioembolización y la inmunoterapia posterior a la combinación.
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible en el hígado, definida (para los fines de este estudio) como al menos 1 lesión medible de más de 2 cm de tamaño y fácilmente accesible mediante biopsia guiada por ecografía (US) o tomografía computarizada (TC).
• Los pacientes no deben ser considerados candidatos para la resección hepática curativa

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio) o inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
• La recepción de la última dosis de quimioterapia o inhibidores de la tirosina quinasa debe ser al menos 3 semanas antes de la dosificación de durvalumab y tremelimumab; Los anticuerpos monoclonales como bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab y panitumumab deben estar al menos 6 semanas antes de la terapia con durvalumab y tremelimumab.
• Ascitis clínica
• Compromiso hepático en > 50 % con enfermedad metastásica determinada por el investigador
• Trombosis completa de la vena porta en tomografías computarizadas
• Incumplimiento de los criterios mínimos de derivación pulmonar (> 20 %) o presencia de actividad gastrointestinal extrahepática en la gammagrafía con albúmina microagregada (MAA) o en el angiograma que impiden SIR-Spheres
• Radiación previa de haz externo al hígado
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente
• Cualquier toxicidad no resuelta (> Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) de una terapia anticancerígena anterior; Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Cualquier tratamiento previo de inmunoterapia contra el cáncer sistémico
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años; NOTA: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Pacientes con metástasis extrahepáticas sintomáticas
• Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo
• Alergia conocida o hipersensibilidad al producto en investigación (PI) o cualquier excipiente