Исследование по оценке эффективности и безопасности FFX по сравнению с комбинацией CPI-613 с mFFX у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы IV стадии
2. Отсутствие предшествующего лечения аденокарциномы поджелудочной железы IV стадии (предварительное адъювантное или неоадъювантное лечение допускается при условии, что оно завершено более чем за 6 месяцев до рецидива заболевания)
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1
4. Пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет.
5. Поддающееся измерению заболевание, определенное с использованием рекомендаций Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1)
6. Ожидаемая выживаемость >3 месяцев
7. Женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или не стерильные хирургически) должны использовать общепринятые высокоэффективные методы контрацепции (воздержание, внутриматочные спирали [ВМС], оральные контрацептивы, внутриматочные гормонорелизинговые системы (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия партнера) во время и в течение 6 месяцев после последней дозы исследования и должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 1 недели до начала лечения, с месячным интервалом (день 1 каждого четного цикла), в конце системного воздействия и через 30 дней после системного воздействия
8. Мужчины с партнершами-женщинами (детородного возраста) и партнеры-женщины (с потенциалом деторождения) с партнерами-мужчинами должны согласиться на использование средств двойной барьерной контрацепции (комбинация мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом) в дополнение к оральной контрацепции. или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней исследуемой дозы
9. Должно пройти не менее 2 недель после любой предшествующей операции с разрешением любых последствий для рандомизации.

10. Лабораторные показатели ≤2 недель до рандомизации должны быть:

    • Адекватные гематологические показатели

      • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3 или ≥100 млрд/л;
      • Абсолютное количество нейтрофилов [АНК] ≥1500 клеток/мм3 или ≥1,5 млрд/л;
      • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥90 г/л)

    • Адекватная функция печени

      • Аспартатаминотрансфераза [AST/SGOT] ≤3x верхний предел нормы [UNL] (≤5x UNL при наличии метастазов в печени)
      • Аланинаминотрансфераза [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL при наличии метастазов в печени)
      • Билирубин (≤1,5x УНЛ); билирубин ≤ 2,5 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера
      • Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл
    • Адекватная функция почек (клиренс креатинина сыворотки крови > 30 мл/мин). (Для расчета CrCl следует использовать формулу Кокрофта-Голта)
    • Адекватная функция свертывания • Международное нормализованное отношение или МНО должно быть <1,5, если только не используются терапевтические антикоагулянты)
11. Нет признаков активной инфекции и серьезной инфекции в течение последних 30 дней.
12. Психически дееспособен, способен понимать и готов подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Эндокринная или ацинарная карцинома поджелудочной железы
2. Известные метастазы в головной мозг, центральную нервную систему (ЦНС) или эпидуральную опухоль
3. Предшествующее лечение любой химиотерапией метастатической аденокарциномы поджелудочной железы
4. Завершение режима адъювантной химиотерапии на основе гемцитабина в течение менее 6 месяцев на момент скрининга.
5. Получение неоадъювантной или адъювантной терапии FOLFIRINOX, если <6 месяцев до рецидива заболевания
6. Пациенты с повышенной чувствительностью к девимистату, лечению FFX или любому из их вспомогательных веществ.
7. Наличие клинически значимого абдоминального асцита
8. Пациенты, получающие любое другое стандартное или исследуемое лечение рака или любое другое исследуемое средство по любому показанию в течение последних 2 недель до начала лечения девимистатом.
9. Серьезное медицинское заболевание, которое потенциально может увеличить риск отравления пациентов.
10. Любое активное неконтролируемое кровотечение и любые пациенты с геморрагическим диатезом (например, активная язвенная болезнь)
11. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть или кормить грудью во время лечения и в течение дополнительных 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
12. Женщины-пациенты детородного возраста с положительным тестом на беременность, оцененным сывороточным тестом на беременность при скрининге
13. Пациентки детородного возраста, не желающие использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
14. Пациенты мужского пола с беременной партнершей, которые не желают практиковать воздержание или использовать презерватив во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения.
15. Пациенты мужского пола, не желающие воздерживаться от донорства спермы во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения.
16. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев
17. Любое состояние или аномалия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациентов.
18. Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
19. Активное заболевание сердца, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс 3 или 4 по NYHA), симптоматическую ишемическую болезнь сердца, симптоматическую стенокардию или симптоматический инфаркт миокарда
20. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе менее 3 месяцев до регистрации
21. Доказательства активной инфекции или серьезной инфекции в течение последних 30 дней.
22. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией
23. Пациенты, которые получали иммунотерапию рака любого типа в течение последних 2 недель до начала лечения девимистатом (стероиды, назначаемые для поддерживающей терапии или в ответ на аллергические реакции, разрешены в любое время).
24. Требование немедленной паллиативной хирургии, лучевой или химиотерапии любого вида. Стентирование при обструкции желчных протоков и потребность в обезболивающих препаратах разрешены при соблюдении всех других критериев включения
25. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением следующего: адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение как минимум 3 лет до скрининга
26. Нежелание или невозможность избежать одновременного применения сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 во время лечения иринотеканом
27. Заметное базовое удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд (мс) (CTCAE 1-й степени) с использованием формулы коррекции QT Фредерисии (т. QTCF)
28. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
29. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервалы QT/QTc.
30. Противопоказания к любому из методов лечения FFX следующие:

Фолиевая кислота

• Кальция фолинат противопоказан пациентам, у которых ранее была гиперчувствительность к фолинату или любому из вспомогательных веществ.
• Кальция фолинат для инъекций противопоказан при лечении пернициозной анемии или других мегалобластных анемий, при которых наблюдается дефицит витамина B12. Его использование может привести к очевидному ответу кроветворной системы, но могут возникнуть или прогрессировать неврологические повреждения, если они уже присутствуют.
• Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать таблетки фолината кальция.

Фторурацил/5FU

• Фторурацил противопоказан пациентам с какой-либо известной гиперчувствительностью к фторурацилу, серьезно ослабленным или страдающим угнетением функции костного мозга после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми средствами, или страдающим потенциально серьезной инфекцией.
• Фторурацил строго противопоказан беременным и кормящим женщинам.
• Флуурацил не следует использовать для лечения незлокачественных заболеваний.
• Фторурацил нельзя принимать или применять одновременно с бривудином, соривудином и аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги являются мощными ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), который расщепляет фторурацил.
• У пациентов с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

оксалиплатин

• Оксалиплатин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к оксалиплатину или любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• кормят грудью.
• имеют миелосупрессию до начала первого курса, о чем свидетельствует исходное количество нейтрофилов <2x109/л и/или количество тромбоцитов <100x109/л.
• имеют периферическую чувствительную невропатию с функциональными нарушениями до первого курса.
• имеют тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

Иринотекан

• Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или кишечная непроходимость
• Тяжелые реакции гиперчувствительности к тригидрату иринотекана гидрохлорида или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе.
• Билирубин > 3 раз выше ВГН
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Статус эффективности ВОЗ > 2.
• Одновременное применение с зверобоем