Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von FFX im Vergleich zur Kombination von CPI-613 mit mFFX bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom im Stadium IV der Bauchspeicheldrüse
2. Keine vorherigen Behandlungen für Pankreas-Adenokarzinom im Stadium IV (vorherige adjuvante oder neoadjuvante Behandlung ist zulässig, sofern sie > 6 Monate vor dem Wiederauftreten der Krankheit abgeschlossen ist)
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1
4. Männliche und weibliche Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren
5. Messbare Erkrankung, bestimmt nach den Richtlinien der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST Version 1.1)
6. Erwartetes Überleben > 3 Monate
7. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen anerkannte hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva, intrauterines Hormon freisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss oder vasektomierter Partner) während und für 6 Monate nach der letzten Studiendosis und muss innerhalb von 1 Woche vor Behandlungsbeginn in monatlichen Abständen (Tag 1 jedes geraden Zyklus) am Ende einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben der systemischen Exposition und 30 Tage nach der systemischen Exposition
8. Männer mit weiblichen Partnern (im gebärfähigen Alter) und weibliche Partner (im gebärfähigen Alter) mit männlichen Partnern müssen zustimmen, zusätzlich zur oralen Empfängnisverhütung eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (eine Kombination aus Kondom für Männer mit entweder Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid) zu verwenden oder Vermeidung von Geschlechtsverkehr während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Studiendosis
9. Für die Randomisierung müssen mindestens 2 Wochen seit einer vorangegangenen Operation vergangen sein, bei denen alle Folgeerscheinungen behoben wurden

10. Laborwerte ≤2 Wochen vor Randomisierung müssen sein:

    • Angemessene hämatologische Werte

      • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 oder ≥ 100 bil/l;
      • Absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1.500 Zellen/mm3 oder ≥ 1,5 bil/l;
      • Hämoglobin ≥9 g/dL oder ≥90 g/L)

    • Ausreichende Leberfunktion

      • Aspartat-Aminotransferase [AST/SGOT] ≤ 3-fache obere Normalgrenze [UNL] (≤ 5-fache UNL bei Vorliegen von Lebermetastasen)
      • Alanin-Aminotransferase [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
      • Bilirubin (≤1,5x UNL); Bilirubin ≤ 2,5 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
      • Serumalbumin > 3,0 g/dl
    • Ausreichende Nierenfunktion Serum-Kreatinin-Clearance CLcr > 30 ml/min). (Für die CrCl-Berechnung sollte die Cocroft-Gault-Formel verwendet werden)
    • Angemessene Gerinnungsfunktion • International Normalized Ratio oder INR muss <1,5 sein, außer bei therapeutischen Blutverdünnern)
11. Kein Hinweis auf eine aktive Infektion und keine schwerwiegende Infektion innerhalb der letzten 30 Tage.
12. Geistig kompetent, verständnisfähig und bereit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Endokrines oder azinäres Pankreaskarzinom
2. Bekannte zerebrale Metastasen, Zentralnervensystem (ZNS) oder Epiduraltumor
3. Vorherige Behandlung mit einer Chemotherapie bei metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse
4. Abschluss einer auf Gemcitabin basierenden adjuvanten Chemotherapie innerhalb von weniger als 6 Monaten zum Zeitpunkt des Screenings.
5. Erhalt einer neoadjuvanten oder adjuvanten FOLFIRINOX-Therapie, wenn <6 Monate vor dem Wiederauftreten der Krankheit
6. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Devimistat, FFX-Behandlung oder einen ihrer Hilfsstoffe
7. Vorhandensein eines klinisch signifikanten abdominalen Aszites
8. Patienten, die innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Devimistat-Behandlung eine andere Standard- oder Prüfbehandlung für ihren Krebs oder einen anderen Prüfwirkstoff für eine beliebige Indikation erhalten haben
9. Schwere medizinische Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko des Patienten potenziell erhöhen würde
10. Jede aktive unkontrollierte Blutung und alle Patienten mit einer Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre)
11. Patientinnen, die während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger sind oder stillen oder planen, schwanger zu werden oder zu stillen
12. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest, der durch einen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening festgestellt wurde
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
14. Männliche Patienten mit einer schwangeren Partnerin, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung Abstinenz zu üben oder ein Kondom zu benutzen
15. Männliche Patienten, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung auf die Samenspende zu verzichten
16. Lebenserwartung weniger als 3 Monate
17. Alle Zustände oder Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten
18. Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
19. Aktive Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 3 oder 4), symptomatische koronare Herzkrankheit, symptomatische Angina pectoris oder symptomatischer Myokardinfarkt
20. Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, der <3 Monate vor der Registrierung zurückliegt
21. Nachweis einer aktiven Infektion oder einer schweren Infektion innerhalb der letzten 30 Tage.
22. Patienten mit bekannter HIV-Infektion
23. Patienten, die innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Devimistat eine Krebsimmuntherapie jeglicher Art erhalten haben (Steroide zur unterstützenden Behandlung oder als Reaktion auf allergische Reaktionen sind jederzeit erlaubt)
24. Erfordernis einer sofortigen palliativen Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie jeglicher Art. Stents bei Gallengangsobstruktion und Bedarf an Schmerzmitteln sind erlaubt, sofern alle anderen Einschlusskriterien erfüllt sind
25. Frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs, von dem der Patient vor dem Screening mindestens 3 Jahre lang frei von Krankheiten war
26. die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren während der Behandlung mit Irinotecan nicht vermeiden wollen oder können
27. Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden (ms) (CTCAE-Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia (d. h. QTcF)
28. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte von Long-QT-Syndrom)
29. Die Anwendung von Begleitmedikamenten, die die QT/QTc-Intervalle verlängern
30. Kontraindikationen für eine der FFX-Behandlungen wie folgt:

Folinsäure

• Calciumfolinat ist kontraindiziert bei Patienten, die zuvor eine Überempfindlichkeit gegenüber Folinat oder einem der sonstigen Bestandteile gezeigt haben.
• Calciumfolinat-Injektion ist bei der Behandlung von perniziöser Anämie oder anderen megaloblastischen Anämien mit Vitamin-B12-Mangel kontraindiziert. Seine Anwendung kann zu einer offensichtlichen Reaktion des hämatopoetischen Systems führen, aber neurologische Schäden können auftreten oder fortschreiten, wenn sie bereits vorhanden sind.
• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten keine Calciumfolinat-Tabletten einnehmen.

Fluorouracil/5FU

• Fluorouracil ist bei Patienten kontraindiziert, die eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil haben, ernsthaft geschwächt sind oder nach einer Strahlentherapie oder Behandlung mit anderen antineoplastischen Mitteln an einer Knochenmarksdepression leiden oder die an einer möglicherweise schweren Infektion leiden.
• Fluorouracil ist bei schwangeren oder stillenden Frauen streng kontraindiziert.
• Fluorouracil sollte nicht zur Behandlung von nicht-malignen Erkrankungen angewendet werden.
• Fluorouracil darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga eingenommen oder angewendet werden. Brivudin, Sorivudin und Analoga sind starke Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), das Fluorouracil abbaut
• Bei Patienten mit bekannter vollständiger Abwesenheit von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität

Oxaliplatin

• Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder einem der sonstigen Bestandteile
• stillen.
• vor Beginn des ersten Zyklus eine Myelosuppression haben, was durch Neutrophilenwerte < 2 x 109/l und/oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 109 l zu Studienbeginn nachgewiesen wird.
• eine periphere sensible Neuropathie mit funktioneller Beeinträchtigung vor dem ersten Kurs haben.
• eine stark eingeschränkte Nierenfunktion haben (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min)

Irinotecan

• Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der sonstigen Bestandteile
• Bilirubin > 3 mal ULN
• Schweres Knochenmarkversagen.
• WHO-Leistungsstatus > 2.
• Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut