Бевацизумаб и анетумаб равтансин или паклитаксел в лечении пациентов с рефрактерным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный серозный или эндометриоидный рак яичников, фаллопиевых труб, первичный рак брюшины высокой степени злокачественности.
• Пациенты должны иметь резистентное к платине (интервал без платины < 6 месяцев) или рефрактерное к платине заболевание в соответствии с межгрупповыми критериями гинекологического рака (GCIC).
• Пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания.
• Критерии только для рандомизированной части фазы 2: у пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Общий билирубин =< верхней границы нормы (ВГН) (за исключением синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратной нормы учреждения (с использованием формулы Кокрофта-Голта)
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Текущая предшествующая токсичность, связанная с предыдущим лечением, должна быть восстановлена ​​до < степени 2 на момент регистрации (за исключением алопеции, периферической нейропатии 2 степени или лимфопении).

• Критерии только для рандомизированной части фазы 2: положительный результат скрининга на мезотелин, определяемый из архивной опухолевой ткани и подлежащий централизованному проведению. MSLN-положительный определяется как >= 30% опухолевых клеток с интенсивностью окрашивания мембран >= 2+. Если архивный образец опухоли недоступен или не подходит для тестирования мезотелина, перед лечением требуется биопсия свежей опухоли.

  • Для вводной фазы 1 пациенты не будут отобраны на основе экспрессии мезотелина.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг не исключаются из этого клинического исследования. Пациенты, получившие паллиативное облучение (по поводу метастазов в головной мозг), имеют право на участие, если у них не было симптомов в течение не менее 4 недель без использования поддерживающей стероидной терапии, и последний раз они получали облучение не менее чем за 4 недели до предполагаемого начала терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) могут попросить законно уполномоченного представителя расписаться от их имени. Документация, такая как доверенность, должна быть представлена ​​для того, чтобы было разрешено замещающее лицо, принимающее решения.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу бевацизумабу, анетумабу, равтансину или паклитакселу.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не подходят. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно сверяться с часто обновляемым списком или медицинскими справочными текстами, такими как настольный справочник врачей, который также может содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4 запрещены за 2 нед до начала и во время лечения. Сильные ингибиторы и индукторы CYP2C8 следует применять с осторожностью; следует проконсультироваться с PI исследования относительно их использования
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить во время исследования и по крайней мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. Женщины детородного возраста, которые не согласны использовать адекватные меры контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии, будут исключены. Если пациентка забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, пациентка должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала терапии 1-го дня или открытая биопсия в течение 7 дней до терапии 1-го дня
  • Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Исключаются пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

  • Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (АГ) (систолическое артериальное давление [САД] > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты)
  • История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение 6 мес.
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес.
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Текущий симптом кератита или ретинопатии >= степени 2
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ) с корригированным интервалом QT по Фридериции (QTcF) > 470 мс или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
• Непроходимость кишечника в анамнезе в течение 28 дней после предполагаемого начала лечения
• Анамнез или признаки артериальных тромботических или геморрагических нарушений в течение 3 месяцев до предполагаемого начала лечения, незаживающая рана, язва или перелом кости
• Предшествующее использование еженедельного паклитаксела или бевацизумаба при резистентности к платине (прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после химиотерапии на основе платины)/рефрактерности (прогрессирование заболевания в течение или после 3 месяцев химиотерапии на основе платины первой линии)
• Известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекция гепатита В или С