Bevacizumabe e Anetumabe Ravtansina ou Paclitaxel no Tratamento de Pacientes com Câncer Refratário de Ovário, Trompas de Falópio ou Peritoneal Primário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de alto grau seroso ou endometrioide de ovário, trompa de falópio, câncer peritoneal primário
• Os pacientes devem ter resistência à platina (intervalo livre de platina < 6 meses) ou doença refratária à platina de acordo com os critérios do Intergrupo de Câncer Ginecológico (GCIC)
• Os pacientes devem ter evidência radiológica de progressão da doença
• Critérios apenas para a parte randomizada da fase 2: os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< limite superior do normal (LSN) (exceto na síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 x normal institucional (usando a fórmula de Cockcroft Gault)
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1
• Toxicidades anteriores em curso relacionadas a tratamentos anteriores devem ser recuperadas para < grau 2 no momento do registro (com exceção de alopecia, neuropatia periférica de grau 2 ou linfopenia)

• Critérios apenas para a parte randomizada da fase 2: triagem de mesotelina positiva determinada a partir de tecido tumoral de arquivo e a ser realizada centralmente. MSLN-positivo é definido como >= 30% de células tumorais com intensidades de coloração de membrana >= 2+. Se uma amostra de tumor de arquivo não estiver disponível ou for inadequada para o teste de mesotelina, uma biópsia de tumor fresco pré-tratamento é necessária

  • Para a execução na fase 1, os pacientes não serão selecionados com base na expressão da mesotelina
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas não são excluídos deste ensaio clínico. Os pacientes que receberam radiação paliativa (para metástases cerebrais) são elegíveis se estiverem assintomáticos por pelo menos 4 semanas sem uso de terapia com esteróides de manutenção e receberam radiação pela última vez pelo menos 4 semanas antes do início proposto da terapia
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Pacientes com Capacidade de Tomada de Decisão Prejudicada (IDMC) podem ter um Representante Legalmente Autorizado assinando em seu nome. Documentação, como procuração, deve ser apresentada para que um substituto seja autorizado

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a bevacizumabe, anetumabe ravtansina ou paclitaxel
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência ou textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, que também pode fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. Inibidores fortes e indutores de CYP3A4 são proibidos dentro de 2 semanas antes do início e durante o tratamento. Inibidores fortes e indutores de CYP2C8 devem ser usados ​​com cautela; o PI do estudo deve ser consultado sobre seu uso
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo. Mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar medidas contraceptivas adequadas durante a terapia do estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo serão excluídas. Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico imediatamente
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao dia 1

• Procedimentos invasivos definidos a seguir:

  • Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia, ou biópsia aberta dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia
  • Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do dia 1

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa são excluídos

  • Hipertensão inadequadamente controlada (HTN) (pressão arterial sistólica [PAS] > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg apesar da medicação anti-hipertensiva)
  • Histórico de acidente vascular encefálico (AVC) há menos de 6 meses
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico, história de dissecção aórtica)
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Sintoma atual de ceratite ou retinopatia >= grau 2
• Eletrocardiograma (ECG) de repouso com intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 470 ms ou história familiar de síndrome do QT longo
• Histórico de obstrução intestinal dentro de 28 dias a partir do início proposto do tratamento
• Histórico ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos arteriais dentro de 3 meses antes do início proposto do tratamento, ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Uso prévio de paclitaxel ou bevacizumabe semanalmente no cenário resistente à platina (progressão da doença dentro de 6 meses de quimioterapia à base de platina)/refratário (progressão da doença durante ou após os 3 meses da quimioterapia à base de platina de primeira linha)
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C