Исследование фазы 1 SHR2554 у субъектов с рецидивирующими или рефрактерными зрелыми лимфоидными новообразованиями

Критерии включения:

1. от 18 до 70 лет (взрослый, старший)
2. Часть I: Гистологически или цитологически подтвержденные зрелые лимфоидные новообразования; Часть II: периферические Т-клеточные лимфомы
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1；
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
5. Резистентность к стандартной терапии или отсутствие стандартной терапии, наличие показаний к лечению;
6. Имеют поддающееся измерению заболевание (участники лимфомы, любые узлы/узловые массы> 1,5) см в наибольшем диаметре (LDi) или экстралимфатические очаги заболевания > 1,0 см у участников LDi; множественная миелома (MM) или макроглобулинемия Вальденстрема (WM), белок M в сыворотке ≥0,5 г/дл или белок Бенс-Джонса ≥0,2 г/24 ч). (исследование увеличения дозы должно удовлетворять требованиям)
7. Имеет достаточно опухолевой ткани (препараты или блоки), доступной для тестирования статуса мутации EZH2 и уровня экспрессии. (исследование увеличения дозы должно удовлетворять требованиям)
8. Участники диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) имеют результаты иммуногистохимического анализа клеточного происхождения (зародышевый центр, подобный В-клеткам (GCB) или не-GCB), а также онкоген миелоцитоматоза (MYC), B-клеточную лимфому/лейкемию 2 ( BCL2) и В-клеточной лимфомы 6 (BCL6), или предоставить достаточное количество опухолевой ткани для тестирования. (исследование увеличения дозы должно удовлетворять требованиям)
9. При адекватной функции костного мозга;
10. При адекватной функции почек и печени;
11. Индекс функции коагуляции: PT ≤1,5×ВГН, АЧТВ ≤1,5×ВГН;
12. У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть подтвержден отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) за 7 дней до первой дозы SHR2554. Они должны быть готовы и способны использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости/контрацепции для предотвращения беременности со дня подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере через 30 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола с партнером WOCBP должны пройти хирургическую стерилизацию или дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью / контрацепции для предотвращения беременности;
13. Любая связанная с предшествующим лечением клинически значимая токсичность уменьшилась до ≤ 1 степени согласно CTCAE версии 4.03, или связанная с предшествующим лечением токсичность, оцененная врачами, не является клинически значимой на момент регистрации.
14. Участник, давший письменное согласие на участие в исследовании и способный соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Предварительное воздействие других ингибиторов EZH2.
2. FL 3b или (потенциально) трансформированный FL
3. Участники с наличием инвазии центральных нервов
4. Аутотрансплантация в течение 60 дней или аллотрансплантация в течение 90 дней до введения первой дозы исследуемого препарата； Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ) >1 степени или использование препаратов для контроля РТПХ, которые не разрешены данным испытанием；
5. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.；
6. противоопухолевые агенты в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (например, химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, таргетная терапия и другие клинические исследования); использование китайских трав в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; использование глюкокортикоидов для противоопухолевого в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (эквивалентно преднизолону > 20 мг/сутки);
7. Имеет известную активную инфекцию вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (ДНК ВГВ ≥2×10^3 МЕ/мл, РНК ВГС ≥10^3 МЕ/мл) и дисфункцию печени, нуждается во вмешательстве антивирусной терапии;
8. С ослабленным иммунитетом (т. е. с врожденным иммунодефицитом), в том числе у субъектов с известной историей инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или с известной активной инфекцией туберкулезной палочкой;
9. Имеет активную инфекцию или имеет температуру > 38,5°C по неизвестным причинам (исследователи примут решение о включении участников с лихорадкой, которая способствовала развитию опухолей);
10. Имеет сердечно-сосудистые нарушения, в том числе застойную сердечную недостаточность в анамнезе выше, чем класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или инсульт в течение 1 года до запланированной первой дозы исследуемого препарата; или желудочковая сердечная аритмия, требующая лечения;
11. аномалия ЭКГ с клиническим значением: например, удлинение скорректированного интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) (у мужчин > 450 мс, у женщин > 470 мс);
12. История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев；
13. Имеет предшествующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемых злокачественных новообразований в течение 2 лет - ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъект с полностью резецированной базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи, раком шейки матки in situ или другими карциномами in situ в анамнезе, и у которого был рецидив -бесплатно в течение 5 лет；
14. Имеет серьезное острое/хроническое заболевание или психическое заболевание, например, суицидальные намерения или действия в течение последнего 1 года; или имеются аномальные состояния, которые увеличивают риск использования или управления исследуемым препаратом или влияют на оценку результатов исследования или заключение исследователя；
15. Сотрудники институтских участков, имеющие непосредственное отношение к учебе или члены их семей, подчиненные. Сотрудники фармацевтической компании-спонсора, имеющие непосредственное отношение к исследованию;
16. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
17. Невозможность принимать пероральные препараты или любое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, активный гастроэнтерит, хроническая диарея, известный дивертикулез, гастрэктомия или бандажирование желудка в анамнезе), которые могут ухудшить биодоступность исследуемого препарата. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, которую лечили ингибиторами протонной помпы, подходит (не должно быть лекарственного взаимодействия);
18. Использование известных средних или сильнодействующих индукторов/ингибиторов CYP3A4 или CYP3A5 или ингибиторов P-gp.
19. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании.