НовоСэвен® при тяжелом послеродовом кровотечении — опыт Великобритании, Дании, Франции, Нидерландов

Это ретроспективное неинтервенционное когортное исследование женщин с сПРК, получавших НовоСэвен® или другой стандарт лечения. Анализы будут проводиться с использованием данных, которые были собраны для других целей в четырех странах. Данные включают четыре ранее установленные когорты из Великобритании, Франции, Дании и Нидерландов. Короче говоря, эти популяционные исследования собирали данные с использованием усовершенствованных систем из медицинских карт женщин, которые соответствовали определению случая для каждого из соответствующих исследований. Имеются данные примерно 1260 (Нидерланды, 39 подвергшихся воздействию НовоСэвен®), 1655 (Франция, 18 подвергшихся воздействию НовоСэвен®), 245 (DK, 28 подвергшихся воздействию НовоСэвен®) и 162 (Великобритания, 13 подвергшихся воздействию НовоСэвен®) пациентов с стойкое ПРК.

Информация о характеристиках пациентов, сопутствующем лечении и исходах у женщин с ПРК, получавших НовоСэвен®, во многих странах ограничена. Таким образом, текущее исследование будет включать описание женщин с ПРК, получавших НовоСэвен®, или стандарты лечения в каждой из четырех когорт. Это также будет включать оценку сопоставимости когорт и общей частоты клинических исходов в исследуемой популяции. Чтобы помочь в этой оценке, будут рассчитаны баллы предрасположенности, которые будут использоваться для сопоставления женщин с эпизодом сПРК, получавших НовоСэвен®, и женщин, не получавших лечения.

Наборы данных Великобритании и Дании были национальными, а наборы данных из Нидерландов и Франции были из нескольких регионов. Исследование TeMpOH-1 в Нидерландах собрало данные о 75% рождений в стране. В исследовании EPIMOMS во Франции были собраны данные из шести регионов: Эльзас, Лотарингия, Овернь, Рона-Альпы, Иль-де-Франс и Нижняя Нормандия, и на эти регионы приходилось 18% рождений в стране.

Данные получены из нижеописанных когорт.

Дания: Датские данные были идентифицированы и собраны с использованием Датского медицинского реестра рождений (DMBR) и Датской базы данных о переливании крови (DTD). В период 2001-2009 гг. в исследование были включены женщины, у которых роды были выявлены в DMBR и которым было перелито 10 и более единиц эритроцитов (эритроцитов) в течение 24 часов, выявленных по DTD. DMBR собирает информацию обо всех рождениях в Дании, включая клинические и демографические данные о каждом рождении. DTD представляет собой национальную базу данных и содержит информацию о количестве и типе перелитых продуктов крови, а также о времени каждого переливания. Дополнительные данные были извлечены из карт пациентов (Исследование II в докторской диссертации (PubMed ID 29510809)).

Франция: это исследование включало данные исследования EPIMOMS (идентификатор PubMed 33423750). Это популяционное исследование, в ходе которого были проспективно выявлены случаи тяжелой материнской заболеваемости в 6 регионах Франции: Эльзас, Лотарингия, Овернь, Рона-Альпы, Иль-де-Франс и Нормандия. Случаи были выявлены за год с 2012 по 2013 год в 113 отделениях интенсивной терапии и 118 родильных отделениях. Отдельные материнские заболевания были выявлены местным корреспондентом в каждой больнице. Данные, касающиеся демографии, предыдущего анамнеза, текущей беременности, причин, лечения, материнских и перинатальных исходов, были собраны из карт пациентов каждой женщины. Большое акушерское кровотечение (МОК) было одним из тяжелых материнских заболеваний в исследовании EPIMOMS. Чтобы быть включенным в качестве случая МЗ, женщины должны были иметь срок беременности не менее 22 недель и соответствовать одному из следующих критериев: 1. кровопотеря ≥1500 мл; 2. переливание крови ≥ 4 эритроцитов; 3. эмболизация маточных артерий, перевязка или компрессионные швы на матку; 4. провести экстренную перипартальную гистерэктомию; 5. Кровотечение с органной дисфункцией по определению EPIMOMS.

Нидерланды: TeMpOH-1 было национальным ретроспективным когортным исследованием, проведенным в период с января 2011 г. по январь 2013 г. в Нидерландах, в которое было включено 75% всех больниц. Женщин идентифицировали с использованием записей служб переливания крови и регистров рождений участвующих больниц. Данные были собраны из медицинских карт и включали информацию о предыдущей истории болезни, текущей беременности, причинах кровотечения, гематологических параметрах, компонентах крови, инфузионной реанимации и хирургическом и медикаментозном лечении (PubMed ID 31730187 и 30784827). Были включены женщины, перенесшие акушерское кровотечение и получившие хотя бы одно из следующего: 1. четыре или более единиц эритроцитов; 2. многокомпонентное переливание крови (эритроцитов и свежезамороженной плазмы и/или концентратов тромбоцитов); 3. плазма в дополнение к эритроцитам в результате акушерского кровотечения.

Великобритания: Данные из Великобритании получены из национальной системы эпиднадзора, используемой для выявления случаев массивных трансфузий в акушерских отделениях под руководством консультантов на национальном уровне в Великобритании. Репортеров попросили заполнить форму для сбора данных, используя медицинские записи женщин. Данные были собраны анонимно. В период с июня 2013 г. по июль 2014 г. была включена информация о женщинах, которые соответствовали следующим критериям: 1. переливали 8 или более единиц эритроцитов в течение 24 часов; 2. 20 и более недель беременности. Для выявления пациентов использовалась Система акушерского наблюдения Соединенного Королевства (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Основная задача будет решена с помощью сопоставления показателей склонности для обеспечения взаимозаменяемости между пациентами с сПРК, получавшими НовоСэвен®, и теми, у кого не было данных из Нидерландов, Дании и Франции (если они сопоставимы).

Для подвергшихся воздействию женщин: Время 0 определяется как время первого введения НовоСэвен®. Это происходит через x минут после начала sPPH. Для каждой подвергшейся воздействию женщины все не подвергшиеся воздействию и подходящие женщины оцениваются в это время = время 0. Для сопоставления выбираются те, у которых одинаковый показатель склонности (будет выбрано до четырех). Таким образом, для не подвергшихся воздействию женщин (соответствующие контрольные группы): Time0 — это момент времени, использованный, когда они были выбраны для сопоставления. Он равен периоду от начала sPPH до времени первого введения NovoSeven® для пациента, для которого они являются согласованным контролем. Таким образом, подвергшиеся и не подвергшиеся воздействию женщины сопоставимы, поскольку они имеют одинаковый показатель склонности в одно и то же (конкретное) время0.

Как правило, будет применяться следующий подход:

• Модели оценки склонности и сопоставление будут выполняться отдельно по странам.
• Сопоставление будет проводиться среди пациентов с одним и тем же способом родоразрешения.
• Объединение будет сделано после сопоставления, включая все страны, которые позволяют формальный анализ - это будет основная совокупность.
• Первичный анализ будет основан на объединенных данных — это означает, что у нас будет 1 (первичное) значение p для основной конечной точки.
• Подгрупповые анализы первичной конечной точки будут проводиться по странам — там у нас будет 1 (поддерживающее) значение p для каждой страны.

Сопоставление показателей предрасположенности будет выполняться для обеспечения сопоставимости между женщинами с эпизодом сПРК, которые подвергались воздействию НовоСэвен®, с женщинами с эпизодом сПРК, которые не подвергались воздействию НовоСэвен в соответствующий момент времени. При таком подходе показатель предрасположенности будет отражать расчетную вероятность введения препарата НовоСэвен® в течение тяжелого послеродового кровотечения. Показатель предрасположенности для каждой женщины с sPPH будет оцениваться с помощью соответствующей аналитической модели с NovoSeven® в качестве зависимой переменной. Коварианты, связанные с началом введения НовоСэвен®, будут включены в модель для расчета показателей предрасположенности. Характеристики, которые считаются потенциальными искажающими факторами для связи между применением НовоСэвен® и исходом или характеристиками, считающимися факторами риска возникновения только первичного критерия исхода, будут включены как ковариаты в модель оценки склонности.

Характеристики, которые могут быть включены в качестве ковариат (неполный список): гестационный возраст, многоплодная беременность, причина послеродового кровотечения, объем кровопотери во время вмешательства и используемые кровоостанавливающие препараты (кроме НовоСэвен®), которые уже применялись в время вмешательства. Алгоритм сопоставления для оценки предрасположенности будет использоваться для сопоставления женщин с развитием сПРК, подвергшихся воздействию НовоСэвен®, с женщинами с развитием сПРК, которые не были в данный момент времени. Женщины будут подвергнуты цензуре, если они перенесли гистерэктомию, умерли или прекратили ПРК.

Сопоставление будет производиться с точностью до 1:4 с точностью до 0,1. Если это невозможно, вместо него будет использоваться штангенциркуль 0,2. Критерии перехода на 0.2 будут описаны в SAP.

Оценка будет касаться относительного влияния препарата НовоСэвен® по сравнению с контрольной группой, соответствующей шкале предрасположенности, на частоту инвазивных процедур у женщин с эпизодом сПРК. Пять атрибутов оценки можно увидеть ниже. Оценка определяется из следующих пяти элементов, изложенных в ICH E9 (R1):

A. Условия лечения: НовоСэвен® по сравнению с контрольной группой с оценкой предрасположенности, не получавшей НовоСэвен®.

B. Эффект лечения будет оцениваться для женщин с эпизодом сПРК, определяемым критериями включения в четыре когорты, получавшие НовоСэвен®, и соответствующие им контрольные группы.

C. Эффект лечения оценивают по частоте проведения инвазивных процедур в период от 20 минут до 24 часов после начала лечения0.

D. Интеркуррентные события будут обрабатываться гипотетической стратегией или стратегией политики лечения (более подробная информация приведена в таблице 1 протокола).

E. Эффект лечения будет количественно оцениваться по отношению шансов.