심한 산후 출혈에 대한 NovoSeven® - UK, DK, FR, NL의 경험

이것은 NovoSeven® 또는 기타 표준 치료로 치료를 받은 sPPH가 있는 여성에 대한 후향적 비간섭 코호트 연구입니다. 분석은 4개국에서 다른 목적으로 수집된 데이터를 활용하여 수행됩니다. 데이터에는 영국, 프랑스, ​​덴마크 및 네덜란드에서 이전에 확립된 4개의 코호트가 포함됩니다. 요컨대, 이러한 인구 기반 연구는 각 연구에 대한 사례 정의를 충족한 여성의 의료 기록에서 향상된 시스템을 사용하여 데이터를 수집했습니다. 데이터는 약 1260명(네덜란드, NovoSeven®에 노출된 39명), 1655명(프랑스, NovoSeven®에 노출된 18명), 245명(DK, NovoSeven®에 노출된 28명) 및 162명(영국, NovoSeven®에 노출된 13명)의 환자에서 사용할 수 있습니다. 지속적인 PPH.

NovoSeven®으로 치료받은 PPH 여성의 환자 특성, 병용 치료 및 결과에 관한 정보는 많은 국가에서 제한적입니다. 따라서 현재 연구에는 4개의 코호트 각각에서 NovoSeven® 또는 표준 치료로 치료받은 PPH가 있는 여성에 대한 설명이 포함될 것입니다. 여기에는 코호트의 비교 가능성과 연구 모집단의 전체 임상 결과 비율에 대한 평가도 포함됩니다. 이 평가를 돕기 위해 성향 점수를 계산하여 NovoSeven®으로 치료한 sPPH 사건과 그렇지 않은 여성을 일치시키는 데 사용할 것입니다.

영국 및 덴마크 데이터 세트는 국가 데이터 세트이고 네덜란드 및 프랑스 데이터 세트는 여러 지역의 데이터 세트입니다. 네덜란드의 TeMpOH-1 연구는 국내 출생의 75%에서 데이터를 수집했습니다. 프랑스의 EPIMOMS 연구는 알자스, 로렌, 오베르뉴, 론알프, 일드프랑스, 바스노르망디 등 6개 지역에서 데이터를 수집했으며 이 지역은 전국 출생의 18%를 차지했습니다.

데이터는 아래 설명된 코호트에서 가져온 것입니다.

덴마크: 덴마크 데이터는 DMBR(Danish Medical Birth Registry) 및 덴마크 DTD(Danish Trans-fusion Database)를 사용하여 식별 및 수집되었습니다. 2001-2009년 기간 동안 DMBR에서 출생이 확인되었고 DTD에서 확인된 24시간 이내에 10단위 이상의 적혈구(RBC)를 수혈한 여성이 연구에 포함되었습니다. DMBR은 덴마크의 모든 출생에 대한 정보를 수집하며 여기에는 각 출생의 임상 및 인구 통계 데이터가 포함됩니다. DTD는 국가 데이터베이스이며 수혈된 혈액 제품의 양과 유형 및 각 수혈 시간에 대한 정보를 포함합니다. 환자 차트에서 추가 데이터를 추출했습니다(박사 논문의 연구 II(PubMed ID 29510809)).

프랑스: 이 연구에는 EPIMOMS 연구(PubMed ID 33423750)의 데이터가 포함되었습니다. 이것은 프랑스의 6개 지역(Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France 및 Normandy)에서 심각한 산모 이환 사례를 전향적으로 식별한 인구 기반 연구입니다. 2012년에서 2013년 사이에 113개의 중환자실과 118개의 산부인과 병동에서 사례가 확인되었습니다. 선택된 모성 이환율은 각 병원의 현지 기자에 의해 확인되었습니다. 각 여성의 환자 차트에서 인구 통계, 이전 병력, 현재 임신, 원인, 관리, 산모 및 주산기 결과에 관한 데이터를 수집했습니다. 주요 산과 출혈(MOH)은 EPIMOMS 연구에서 심각한 산모 이환율 중 하나였습니다. MOH 사례로 포함되려면 여성은 임신 기간이 최소 22주 이상이어야 하고 다음 기준 중 하나를 충족해야 했습니다. 1. ≥1500mls 실혈; 2. 수혈 ≥ 4 RBC; 3. 자궁 동맥 색전술, 결찰 또는 압축 자궁 봉합; 4. 응급 주산기 자궁절제술을 받아야 합니다. 5. EPIMOMS 정의에 따른 장기 기능 장애를 동반한 출혈.

네덜란드: TeMpOH-1은 2011년 1월부터 2013년 1월 사이에 네덜란드에서 실시된 국가 후향적 코호트 연구로, 전체 병원의 75%가 포함되었습니다. 참여 병원의 수혈 서비스 및 출생 등록 기록을 사용하여 여성을 식별했습니다. 데이터는 의료 기록에서 수집되었으며 이전 병력, 현재 임신, 출혈 원인, 혈액학적 매개변수, 혈액 성분, 수액 소생술 및 수술 및 의료 관리에 대한 정보가 포함되었습니다(PubMed ID31730187 및 30784827). 산과 출혈을 경험하고 다음 중 하나 이상을 받은 여성이 포함되었습니다. 1. RBC 4단위 이상; 2. 다성분 수혈(RBC 및 신선 동결 혈장 및/또는 혈소판 농축액); 3. 산과 출혈의 결과로 적혈구 외에 혈장.

영국 : 영국의 데이터는 영국 전역의 컨설턴트가 이끄는 산부인과에서 대량 수혈 사례를 식별하는 데 사용되는 국가 감시 시스템에서 가져온 것입니다. 기자들은 여성의 의료 기록을 사용하여 데이터 수집 양식을 작성하도록 요청 받았습니다. 데이터는 익명으로 수집되었습니다. 2013년 6월부터 2014년 7월까지 기간 동안 다음 기준을 충족하는 여성에 대한 정보가 포함되었습니다. 1. 24시간 이내에 8단위 이상의 적혈구 수혈을 받았습니다. 2. 임신 20주 이상. 영국 산과 감시 시스템을 사용하여 환자를 식별했습니다(https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

1차 목표는 NovoSeven®으로 치료받은 sPPH 환자와 네덜란드, 덴마크 및 프랑스의 데이터에 걸쳐 있지 않은 환자(비교 가능한 경우) 간의 교환 가능성을 보장하기 위해 성향 점수 매칭을 사용하여 답변됩니다.

노출된 여성의 경우: Time0은 NovoSeven®을 처음 투여한 시간으로 정의됩니다. sPPH 발병 후 x분 후에 발생합니다. 노출된 모든 여성에 대해 노출되지 않은 모든 적격 여성이 이 시간=time0에 평가됩니다. 성향 점수가 유사한 것을 선택하여 매칭합니다(최대 4개까지 선택). 따라서 노출되지 않은 여성의 경우(매칭된 컨트롤): Time0은 매칭을 위해 선택되었을 때 사용된 시점입니다. 일치 대조군인 환자의 sPPH 시작부터 NovoSeven®의 첫 번째 투여 시간까지의 기간과 동일합니다. 이러한 방식으로 노출된 여성과 노출되지 않은 여성은 동일한(특정) Time0에서 유사한 성향 점수를 갖기 때문에 비교할 수 있습니다.

일반적으로 다음과 같은 접근 방식이 사용됩니다.

• 성향 점수 모델 및 매칭은 국가별로 별도로 진행
• 전달 방식이 동일한 환자 내에서 매칭이 이루어집니다.
• 풀링은 공식 분석을 허용하는 모든 국가를 포함하여 일치한 후에 수행됩니다. 이것이 기본 모집단이 됩니다.
• 기본 분석은 풀링된 데이터를 기반으로 합니다. 즉, 기본 엔드포인트에 대해 1(기본) p-값이 있음을 의미합니다.
• 기본 종료점의 하위 그룹 분석은 국가별로 수행됩니다. 여기서 국가당 1(지지) p-값을 갖게 됩니다.

일치 시점에서 NovoSeven®에 노출된 sPPH 사건이 있는 여성과 NovoSeven®에 노출되지 않은 sPPH 사건이 있는 여성 간의 비교 가능성을 보장하기 위해 성향 점수 매칭이 수행됩니다. 이 접근법에서 성향 점수는 심각한 PPH 과정 동안 NovoSeven®을 투여할 것으로 예상되는 확률을 반영합니다. sPPH가 있는 모든 여성의 성향 점수는 NovoSeven®을 종속 변수로 하는 적절한 분석 모델로 추정됩니다. NovoSeven® 투여 개시와 관련된 공변량은 성향 점수를 계산하는 모델에 포함됩니다. NovoSeven® 사용과 결과 또는 주요 결과 측정 단독 발생에 대한 위험 요인으로 간주되는 특성 사이의 연관성에 대한 잠재적 교란 요인으로 간주되는 특성은 성향 점수 모델의 공변량으로 포함됩니다.

공변량으로 포함될 수 있는 특성은 다음과 같습니다(완전한 목록이 아님): 재태 주령, 다태 임신, PPH 원인, 개입 시 실혈량, 이미 사용된 지혈제(NovoSeven® 제외) 개입의 시간. 성향 점수에 대한 일치 알고리즘은 NovoSeven®에 노출된 sPPH 이벤트가 있는 여성을 해당 시점에 있지 않은 sPPH 이벤트가 있는 여성과 일치시키는 데 사용됩니다. 여성은 자궁 적출, 사망 또는 PPH 중단 시 검열을 받게 됩니다.

매칭은 0.1의 캘리퍼로 최대 1:4까지 이루어집니다. 이것이 가능하지 않으면 0.2의 캘리퍼가 대신 사용됩니다. 0.2로 전환하는 기준은 SAP에서 설명합니다.

추정치는 sPPH 사건이 있는 여성의 침습적 시술 발생에 대한 성향 점수 일치 대조군과 비교하여 NovoSeven®의 상대적 효과를 다룰 것입니다. 추정치의 5가지 속성은 아래에서 볼 수 있습니다. 추정치는 ICH E9(R1)에 요약된 다음 다섯 가지 요소로 정의됩니다.

A. 처리 조건은 NovoSeven® 대 NovoSeven®을 받지 않는 성향 점수 일치 대조군입니다.

B. 치료 효과는 NovoSeven®에 노출된 4개의 코호트 및 이들의 일치 대조군에서 포함 기준에 의해 정의된 sPPH 사건이 있는 여성에 대해 추정됩니다.

C. 치료 효과는 time0 이후 20분에서 24시간 이내에 침습적 절차의 발생으로 평가됩니다.

D. 동시 발생 이벤트는 가상 전략 또는 치료 정책 전략에 의해 처리됩니다(자세한 내용은 프로토콜 표 1 참조).

E. 치료 효과는 승산비로 정량화됩니다.