NovoSeven® en hemorragia posparto grave: experiencias del Reino Unido, DK, FR y NL

Este es un estudio de cohorte retrospectivo no intervencionista de mujeres con HPS que fueron tratadas con NovoSeven® u otro estándar de atención. Los análisis se realizarán utilizando datos que se recopilaron para otros fines en cuatro países. Los datos incluyen cuatro cohortes previamente establecidas del Reino Unido, Francia, Dinamarca y los Países Bajos. En resumen, estos estudios basados ​​en la población recolectaron datos, utilizando sistemas mejorados, de los registros médicos de las mujeres que cumplieron con la definición de caso para cada uno de los estudios respectivos. Hay datos disponibles de aproximadamente 1260 (Países Bajos, 39 expuestos a NovoSeven®), 1655 (Francia, 18 expuestos a NovoSeven®), 245 (DK, 28 expuestos a NovoSeven®) y 162 (RU, 13 expuestos a NovoSeven®) pacientes con HPP persistente.

La información sobre las características de los pacientes, el tratamiento concomitante y los resultados en mujeres con HPP tratadas con NovoSeven® es limitada en muchos países. Por lo tanto, el estudio actual incluirá una descripción de las mujeres con HPP tratadas con NovoSeven®, o el estándar de atención en cada una de las cuatro cohortes. Esto también incluirá una evaluación de la comparabilidad de las cohortes y la tasa general de resultados clínicos en la población del estudio. Para ayudar en esta evaluación, se calcularán los puntajes de propensión y se utilizarán para emparejar a las mujeres con un evento de HPS tratada con NovoSeven® y aquellas que no.

Los conjuntos de datos del Reino Unido y Dinamarca eran nacionales y los conjuntos de datos de los Países Bajos y Francia eran de varias regiones. El estudio TeMpOH-1 en los Países Bajos recolectó datos del 75% de los nacimientos nacionales. El estudio EPIMOMS en Francia recopiló datos de seis regiones: Alsacia, Lorena, Auvernia, Ródano-Alpes, Ile-de-France y Basse-Normandie y estas regiones representaron el 18 % de los nacimientos nacionales.

Los datos provienen de las cohortes descritas a continuación.

Dinamarca: los datos daneses se identificaron y recopilaron mediante el Registro Médico Danés de Nacimientos (DMBR) y la Base de Datos Danesa de Transfusiones (DTD). Durante el período 2001-2009, se incluyeron en el estudio mujeres que tuvieron un parto identificado en el DMBR y habían transfundido 10 o más unidades de glóbulos rojos (RBC) dentro de las 24 horas identificadas a partir de DTD. El DMBR recopila información sobre todos los nacimientos en Dinamarca y esto incluye datos clínicos y demográficos de cada nacimiento. La DTD es una base de datos nacional y contiene información de la cantidad y tipo de productos sanguíneos transfundidos y el tiempo de cada transfusión. Se extrajeron datos adicionales de las historias clínicas de los pacientes (Estudio II en la tesis doctoral (PubMed ID 29510809)).

Francia: este estudio incluyó datos del estudio EPIMOMS (PubMed ID 33423750). Se trata de un estudio de base poblacional que identificó prospectivamente casos de morbilidad materna grave en 6 regiones de Francia: Alsacia, Lorena, Auvernia, Ródano-Alpes, Ile-de-France y Normandía. Se identificaron casos durante un año entre 2012-2013 de 113 unidades de cuidados intensivos y 118 unidades de maternidad. Las morbilidades maternas seleccionadas fueron identificadas por un reportero local en cada hospital. Los datos relacionados con la demografía, la historia médica previa, el embarazo actual, las causas, el manejo y los resultados maternos y perinatales se recopilaron de las historias clínicas de cada mujer. La hemorragia obstétrica mayor (MOH) fue una de las morbilidades maternas graves en el estudio EPIMOMS. Para ser incluidas como un caso del Ministerio de Salud, las mujeres debían tener al menos 22 semanas de gestación o más y debían cumplir con uno de los siguientes criterios: 1. ≥1500 ml de pérdida de sangre; 2. transfusión de sangre ≥ 4 glóbulos rojos; 3. embolización, ligadura o suturas uterinas compresivas de la arteria uterina; 4. someterse a una histerectomía periparto de emergencia; 5. Hemorragia con disfunción orgánica según la definición de EPIMOMS.

Países Bajos: TeMpOH-1 fue un estudio de cohorte retrospectivo nacional realizado entre enero de 2011 y enero de 2013 en los Países Bajos, que incluyó el 75 % de todos los hospitales. Las mujeres fueron identificadas utilizando registros de los servicios de transfusión de sangre y registros de nacimiento de los hospitales participantes. Los datos se recopilaron de los registros médicos e incluyeron información sobre antecedentes médicos, embarazo actual, causas de hemorragia, parámetros hematológicos, componentes sanguíneos, reanimación con líquidos y manejo quirúrgico y médico (PubMed ID31730187 y 30784827). Se incluyeron mujeres que experimentaron una hemorragia obstétrica y habían recibido al menos uno de los siguientes: 1. cuatro unidades o más de glóbulos rojos; 2. transfusión de sangre multicomponente (glóbulos rojos y plasma fresco congelado y/o concentrados de plaquetas); 3. plasma además de glóbulos rojos como resultado de una hemorragia obstétrica.

Reino Unido: los datos del Reino Unido provienen de un sistema de vigilancia nacional utilizado para identificar casos de transfusiones masivas de unidades obstétricas dirigidas por consultores a nivel nacional en el Reino Unido. Se pidió a los reporteros que completaran un formulario de recopilación de datos utilizando los registros médicos de las mujeres. Los datos se recogieron de forma anónima. Durante el período comprendido entre junio de 2013 y julio de 2014, se incluyó información sobre mujeres que cumplieron con los siguientes criterios: 1. recibieron 8 o más unidades de RBC transfundidas dentro de las 24 horas; 2. 20 o más semanas de gestación. Se utilizó el Sistema de Vigilancia Obstétrica del Reino Unido para identificar a los pacientes (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

El objetivo principal se responderá mediante la coincidencia de puntuación de propensión para garantizar la intercambiabilidad entre los pacientes con HPPs tratados con NovoSeven® y los que no lo estaban a través de los datos de los Países Bajos, Dinamarca y Francia (si son comparables).

Para mujeres expuestas: el tiempo 0 se define como el momento de la primera administración de NovoSeven®. Ocurre x minutos después del inicio de la HPS. Por cada mujer expuesta, todas las mujeres elegibles y no expuestas son evaluadas en este tiempo=tiempo0. Los que tienen un puntaje de propensión similar se seleccionan para emparejar (se seleccionarán hasta cuatro). Por lo tanto, para las mujeres no expuestas (controles emparejados): Time0 es el punto de tiempo utilizado cuando fueron seleccionadas para el emparejamiento. Es igual al período desde el inicio de la HPS hasta el momento de la primera administración de NovoSeven® para el paciente para el que son un control compatible. De esta manera, las mujeres expuestas y no expuestas son comparables porque tienen un puntaje de propensión similar en el mismo Tiempo0 (específico).

En general, se adoptará el siguiente enfoque:

• Los modelos de puntaje de propensión y el emparejamiento se realizarán por separado por país.
• La coincidencia se realizará dentro de los pacientes con el mismo modo de entrega
• El agrupamiento se realizará después de la comparación, incluidos todos los países, lo que permite un análisis formal: esta será la población principal
• El análisis primario se basará en los datos agrupados, lo que significa que tendremos 1 valor p (primario) para el criterio de valoración primario.
• Los análisis de subgrupos del criterio principal de valoración se realizarán por país; allí tendremos 1 valor p (de apoyo) por país

Se llevará a cabo la coincidencia de puntuación de propensión para garantizar la comparabilidad entre las mujeres con un evento de HPP expuestas a NovoSeven® y las mujeres con un evento de HPP que no están expuestas a NovoSeven en el punto de coincidencia. En este enfoque, la puntuación de propensión reflejará la probabilidad estimada de que se le administre NovoSeven® durante el curso de una HPP grave. Se estimará una puntuación de propensión para cada mujer con HPS mediante un modelo analítico apropiado con NovoSeven® como variable dependiente. Las covariables asociadas con el inicio de la administración de NovoSeven® se incluirán en un modelo para calcular las puntuaciones de propensión. Las características que se consideren posibles factores de confusión para la asociación entre el uso de NovoSeven® y el resultado o las características que se consideren factores de riesgo para la aparición de la medida de resultado principal sola se incluirán como covariables en el modelo de puntaje de propensión.

Las características que podrían incluirse como covariables son (no es una lista exhaustiva): edad gestacional, embarazo múltiple, causa de HPP, volumen de pérdida de sangre en el momento de la intervención y fármacos hemostáticos utilizados (distintos de NovoSeven®) que ya se habían aplicado en el momento de la intervención. el momento de la intervención. Se utilizará un algoritmo de coincidencia para la puntuación de propensión para emparejar mujeres con un evento de HPS expuestas a NovoSeven® con mujeres con un evento de HPP que no se encuentran en ese momento. Las mujeres serán censuradas cuando hayan sido histerectomizadas, mueran o hayan dejado de tener HPP.

El emparejamiento se hará hasta 1:4 con un calibre de 0,1. Si esto no es posible, se utilizará un calibre de 0,2. Los criterios para cambiar a 0.2 se describirán en el SAP.

El estimador abordará el efecto relativo de NovoSeven® en comparación con los controles emparejados por puntaje de propensión en la ocurrencia de procedimientos invasivos en mujeres con un evento de HPS. Los cinco atributos del estimador se pueden ver a continuación. El estimador se define a partir de los siguientes cinco elementos descritos en ICH E9(R1):

R. Las condiciones de tratamiento son NovoSeven® frente a controles emparejados con puntuación de propensión que no reciben NovoSeven®.

B. El efecto del tratamiento se estimará para las mujeres con un evento de HPS definido por los criterios de inclusión en las cuatro cohortes expuestas a NovoSeven® y sus controles emparejados.

C. El efecto del tratamiento se evalúa por la ocurrencia de procedimientos invasivos dentro de los 20 minutos a 24 horas siguientes al tiempo 0.

D. Los eventos intercurrentes serán manejados por una estrategia hipotética o una estrategia de política de tratamiento (más detalles en la Tabla 1 del protocolo).

E. El efecto del tratamiento se cuantificará mediante la razón de probabilidades.