NovoSeven® súlyos szülés utáni vérzésben – Egyesült Királyság, DK, FR, NL tapasztalatai

Ez egy retrospektív, nem intervenciós kohorszvizsgálat olyan sPPH-s nőkön, akiket NovoSeven®-nel vagy más standard ellátással kezeltek. Az elemzések négy országban más célból gyűjtött adatok felhasználásával készülnek. Az adatok négy, korábban létrehozott kohorszt tartalmaznak az Egyesült Királyságból, Franciaországból, Dániából és Hollandiából. Röviden, ezek a populációalapú vizsgálatok továbbfejlesztett rendszerek segítségével gyűjtöttek adatokat azoknak a nőknek az orvosi feljegyzéseiből, akik megfeleltek az egyes tanulmányok esetmeghatározásának. Körülbelül 1260 (Hollandia, 39 NovoSeven®), 1655 (Franciaország, 18 NovoSeven®), 245 (DK, 28 NovoSeven®) és 162 (UK, 13 NovoSeven®) beteg adatai állnak rendelkezésre. tartós PPH.

Számos országban korlátozottak a NovoSeven®-nel kezelt PPH-s nők jellemzőivel, egyidejű kezelésével és kimenetelével kapcsolatos információk. A jelenlegi tanulmány ezért tartalmazza a PPH-ban szenvedő, NovoSeven®-nel kezelt nők leírását, vagy a standard ellátást mind a négy kohorszban. Ez magában foglalja a kohorszok összehasonlíthatóságának és a klinikai eredmények általános arányának értékelését is a vizsgálati populációban. Az értékelés megkönnyítése érdekében a hajlampontszámokat kiszámítjuk és felhasználjuk a NovoSeven®-nel kezelt és nem kezelt nők sPPH-eseményének megfeleltetésére.

Az Egyesült Királyság és a dán adatkészletek nemzetiek voltak, a Hollandiából és Franciaországból származó adatkészletek pedig több régióból származtak. A hollandiai TeMpOH-1 vizsgálat a nemzeti születések 75%-áról gyűjtött adatokat. A franciaországi EPIMOMS-tanulmány hat régióból gyűjtött adatokat: Elzász, Lotaringia, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France és Basse-Normandia, és ezek a régiók képviselték a nemzeti születések 18%-át.

Az adatok az alább leírt kohorszokból származnak.

Dánia: A dán adatokat a Danish Medical Birth Registry (DMBR) és a Danish Trans-fusion Database (DTD) segítségével azonosították és gyűjtötték össze. A 2001 és 2009 közötti időszakban olyan nőket vontak be a vizsgálatba, akiknél a DMBR-ben megszületett, és 24 órán belül 10 vagy több egységnyi vörösvérsejtet (RBC) transzfundáltak a DTD alapján. A DMBR információkat gyűjt minden születésről Dániában, és ez magában foglalja az egyes születések klinikai és demográfiai adatait is. A DTD egy nemzeti adatbázis, amely információkat tartalmaz a transzfundált vérkészítmények mennyiségéről és típusáról, valamint az egyes transzfúziók időpontjáról. További adatokat vettünk ki a betegtáblázatokból (II. vizsgálat a PhD értekezésben (PubMed ID 29510809)).

Franciaország: Ez a tanulmány az EPIMOMS tanulmány adatait tartalmazta (PubMed ID 33423750). Ez egy populációalapú tanulmány, amely prospektíven azonosította a súlyos anyai morbiditás eseteit Franciaország 6 régiójából: Elzász, Lotaringia, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France és Normandia. 2012-2013 között egy évre 113 intenzív osztályról és 118 szülészeti osztályról azonosították az eseteket. A kiválasztott anyai morbiditásokat minden kórházban helyi riporter azonosította. A demográfiai adatokra, a korábbi kórtörténetre, a jelenlegi terhességre, az okokra, a kezelésre, valamint az anyai és perinatális kimenetelekre vonatkozó adatokat minden nő betegtáblázatából gyűjtöttük össze. A major szülészeti vérzés (MOH) az egyik súlyos anyai morbiditás volt az EPIMOMS vizsgálatban. Ahhoz, hogy a nők MOH-esetként szerepeljenek, legalább 22 hetes terhességnek kellett lenniük, és meg kellett felelniük az alábbi kritériumok egyikének: 1. ≥1500 ml vérveszteség; 2. vérátömlesztés ≥ 4 vörösvértest; 3. méhartéria embolizáció, lekötés vagy kompressziós méhvarratok; 4. sürgősségi peripartum hysterectomiája van; 5. Vérzés szervi diszfunkcióval az EPIMOMS meghatározása szerint.

Hollandia: A TeMpOH-1 egy nemzeti retrospektív kohorszvizsgálat volt, amelyet 2011 januárja és 2013 januárja között végeztek Hollandiában, amely az összes kórház 75%-át érintette. A nőket a vérátömlesztési szolgálatok és a részt vevő kórházak születési anyakönyvi adatai alapján azonosították. Az adatokat orvosi feljegyzésekből gyűjtöttük össze, és információkat tartalmaztak a korábbi kórtörténetről, a jelenlegi terhességről, a vérzés okairól, a hematológiai paraméterekről, a vérkomponensekről, a folyadék újraélesztéséről, valamint a sebészeti és orvosi kezelésről (PubMed ID31730187 és 30784827). Azok a nők, akik szülészeti vérzést tapasztaltak, és az alábbiak közül legalább egyet kaptak: 1. négy vagy több egység vörösvértest; 2. többkomponensű vérátömlesztés (vvt és frissen fagyasztott plazma és/vagy vérlemezkekoncentrátumok); 3. szülészeti vérzés következtében a vörösvértestek mellett plazma.

Egyesült Királyság: Az Egyesült Királyságból származó adatok egy nemzeti felügyeleti rendszerből származnak, amelyet az Egyesült Királyság konzultáns által vezetett szülészeti osztályaiból származó tömeges transzfúziós esetek azonosítására használnak. A riportereket arra kérték, hogy töltsenek ki egy adatgyűjtési űrlapot a nők egészségügyi feljegyzései alapján. Az adatokat anonim módon gyűjtötték. A 2013 júniusa és 2014 júliusa közötti időszakban az alábbi kritériumoknak megfelelő nőkre vonatkozó információk szerepeltek: 1. 24 órán belül 8 vagy több egység vörösvértest-transzfúziót kaptak; 2. 20 vagy több hetes terhesség. Az Egyesült Királyság szülészeti felügyeleti rendszerét használták a betegek azonosítására (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Az elsődleges cél megválaszolása a hajlampontszám illesztésével történik, hogy biztosítsák a NovoSeven®-nel kezelt sPPH-betegek és a holland, dániai és franciaországi adatokon nem szereplő betegek közötti kicserélhetőséget (ha ezek összehasonlíthatók).

Expozíciónak kitett nők esetében: A 0. időpont a NovoSeven® első beadásának időpontja. X perccel az sPPH kialakulása után következik be. Minden expozíciónak kitett nő esetében minden exponált és jogosult nőt értékelünk ebben az időpontban=time0. A hasonló hajlampontszámmal rendelkezők kerülnek kiválasztásra a párosításra (legfeljebb négy kerül kiválasztásra). Így a nem exponált nők esetében (egyeztetett kontrollok): A 0. idő az az időpont, amikor kiválasztották őket az egyeztetésre. Ez megegyezik az sPPH megjelenésétől a NovoSeven® első beadásának időpontjáig tartó időszakkal annak a betegnek a számára, akinek a kontrollcsoportja. Ily módon a kitett és a nem exponált nők összehasonlíthatók, mivel hasonló hajlampontszámmal rendelkeznek ugyanabban a (specifikus) időpontban0.

Általában a következő megközelítést alkalmazzák:

• A hajlampontszám-modelleket és az egyeztetést országonként külön-külön hajtják végre
• Az egyeztetés az azonos szállítási móddal rendelkező betegeken belül történik
• Az összevonás az egyeztetés után történik, beleértve az összes olyan országot, amely lehetővé teszi a formális elemzést – ez lesz az elsődleges sokaság
• Az elsődleges elemzés az összevont adatokon fog alapulni – vagyis ott 1 (elsődleges) p-értékünk lesz az elsődleges végponthoz
• Az elsődleges végpont alcsoport-elemzése országonként történik – ott országonként 1 (támogató) p-értékünk lesz

A hajlampontszám-egyeztetést a NovoSeven®-nek kitett sPPH-eseményben szenvedő nők és az olyan sPPH-eseményben szenvedő nők összehasonlíthatósága érdekében végezzük, akik az egyeztetési időpontban nem voltak kitéve NovoSeven-nek. Ebben a megközelítésben a hajlampontszám azt a becsült valószínűséget fogja tükrözni, hogy súlyos PPH esetén a NovoSeven®-nel együtt adják be. Minden sPPH-ban szenvedő nő hajlampontszámát megfelelő analitikai modellel becsülik meg, a NovoSeven® függő változóval. A NovoSeven® beadásának megkezdésével kapcsolatos kovariánsok bekerülnek egy modellbe a hajlampontszámok kiszámításához. Azok a jellemzők, amelyek potenciálisan megzavarhatják a NovoSeven® használata és az egyedüli elsődleges kimeneti mérőszám előfordulásának kockázati tényezőinek tekintett kimenetel közötti összefüggést, mint kovariánsok szerepelnek a hajlampontszámmodellben.

A kovariánsként felvehető jellemzők a következők (nem kimerült lista): terhességi kor, többes terhesség, PPH oka, vérveszteség mennyisége a beavatkozás időpontjában, és az alkalmazott vérzéscsillapító gyógyszerek (a NovoSeven® kivételével), amelyeket már alkalmaztak a beavatkozás ideje. A hajlampontszám egyezési algoritmusát használjuk a NovoSeven®-nek kitett sPPH-es nők és az adott időpontban nem észlelt sPPH-es nők összehasonlítására. A nőket cenzúrázni fogják, ha méheltávolították őket, meghalnak vagy megszűnt a PPH-juk.

Az illesztés legfeljebb 1:4 arányban történik 0,1-es tolómérővel. Ha ez nem lehetséges, helyette 0,2-es tolómérőt kell használni. A 0.2-re váltás feltételeit az SAP ismerteti.

A becslés a NovoSeven® relatív hatását fogja vizsgálni a hajlampontszámmal egyeztetett kontrollokhoz képest az invazív eljárások előfordulására sPPH-esetben szenvedő nőknél. Az alábbiakban a becslés öt attribútuma látható. A becslést az ICH E9(R1) következő öt eleme határozza meg:

V. A kezelési feltételek a NovoSeven® és a hajlampontozás szerinti egyező kontrollok, amelyek nem kaptak NovoSeven®-et.

B. A kezelés hatását a NovoSeven®-nek kitett négy kohorszban és a hozzájuk tartozó kontrollokban a felvételi kritériumok által meghatározott sPPH eseményben szenvedő nők esetében becsüljük meg.

C. A kezelés hatását az invazív beavatkozások előfordulása alapján értékelik az időpontot követő 20 perctől 24 óráig.

D. Az interkurrens eseményeket egy hipotetikus stratégia vagy egy kezelési stratégiai stratégia kezeli (további részletek az 1. táblázatban).

E. A kezelés hatását az esélyhányados számszerűsíti.