NovoSeven® w ciężkim krwotoku poporodowym — doświadczenia z Wielkiej Brytanii, Danii, Francji, Holandii

Jest to retrospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe kobiet z sPPH, które były leczone NovoSeven® lub innym standardowym leczeniem. Analizy zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem danych, które zostały zebrane do innych celów w czterech krajach. Dane obejmują cztery wcześniej ustalone kohorty z Wielkiej Brytanii, Francji, Danii i Holandii. Krótko mówiąc, w tych badaniach populacyjnych zebrano dane, korzystając z udoskonalonych systemów, z dokumentacji medycznej kobiet, które spełniały definicję przypadku dla każdego z odpowiednich badań. Dostępne są dane od około 1260 (Holandia, 39 osób stosujących NovoSeven®), 1655 (Francja, 18 osób stosujących NovoSeven®), 245 (DK, 28 osób stosujących NovoSeven®) i 162 (Wielka Brytania, 13 osób stosujących NovoSeven®) pacjentów z trwałe PPH.

W wielu krajach informacje dotyczące charakterystyki pacjentek, jednoczesnego leczenia i wyników u kobiet z PPH leczonych NovoSeven® są ograniczone. Obecne badanie będzie zatem zawierało opis kobiet z PPH leczonych NovoSeven® lub standardem opieki w każdej z czterech kohort. Obejmuje to również ocenę porównywalności kohort i ogólnego wskaźnika wyników klinicznych w badanej populacji. Aby pomóc w tej ocenie, skala skłonności zostanie obliczona i wykorzystana do dopasowania kobiet ze zdarzeniem sPPH leczonych za pomocą NovoSeven® i tych, które nie są.

Zbiory danych z Wielkiej Brytanii i Danii były krajowe, a zbiory danych z Holandii i Francji pochodziły z wielu regionów. W badaniu TeMpOH-1 w Holandii zebrano dane z 75% urodzeń w poszczególnych krajach. W badaniu EPIMOMS we Francji zebrano dane z sześciu regionów: Alzacji, Lotaryngii, Owernii, Rodanu-Alp, Ile-de-France i Dolnej Normandii, a regiony te reprezentowały 18% urodzeń w danym kraju.

Dane pochodzą z opisanych poniżej kohort.

Dania: Duńskie dane zostały zidentyfikowane i zebrane przy użyciu Duńskiego Medycznego Rejestru Urodzenia (DMBR) oraz Duńskiej Bazy Danych Transfuzji (DTD). W latach 2001-2009 do badania włączono kobiety, których poród zidentyfikowano w DMBR i które w ciągu 24 godzin przetoczyły 10 lub więcej jednostek krwinek czerwonych (RBC) zidentyfikowanych na podstawie DTD. DMBR gromadzi informacje na temat wszystkich urodzeń w Danii, w tym dane kliniczne i demograficzne z każdego porodu. DTD jest ogólnokrajową bazą danych zawierającą informacje o ilości i rodzaju przetoczonych produktów krwiopochodnych oraz czasie każdej transfuzji. Dodatkowe dane zostały wyodrębnione z kart pacjentów (Badanie II w pracy doktorskiej (PubMed ID 29510809)).

Francja: To badanie obejmowało dane z badania EPIMOMS (PubMed ID 33423750). Jest to badanie populacyjne, które prospektywnie zidentyfikowało przypadki ciężkiej zachorowalności matek z 6 regionów Francji: Alzacji, Lotaryngii, Owernii, Rodanu-Alp, Ile-de-France i Normandii. Zidentyfikowano przypadki za rok 2012-2013 ze 113 oddziałów intensywnej terapii i 118 oddziałów położniczych. Wybrane choroby matek zostały zidentyfikowane przez lokalnego reportera w każdym szpitalu. Dane dotyczące danych demograficznych, wcześniejszej historii medycznej, obecnej ciąży, przyczyn, postępowania oraz wyników matczynych i okołoporodowych zebrano z kart pacjentów każdej kobiety. Poważny krwotok położniczy (MOH) był jednym z ciężkich schorzeń matek w badaniu EPIMOMS. Aby zostać uznanym za przypadek MOH, kobiety musiały być w co najmniej 22 tygodniu ciąży i spełniać jedno z następujących kryteriów: 1. Utrata krwi ≥1500 ml; 2. transfuzja krwi ≥ 4 KKCz; 3. embolizacja tętnicy macicznej, podwiązanie lub zszycie uciskowe macicy; 4. mieć pilną histerektomię okołoporodową; 5. Krwotok z dysfunkcją narządu wg definicji EPIMOMS.

Holandia: TeMpOH-1 było krajowym retrospektywnym badaniem kohortowym przeprowadzonym między styczniem 2011 a styczniem 2013 w Holandii, które obejmowało 75% wszystkich szpitali. Kobiety zostały zidentyfikowane na podstawie zapisów z usług transfuzji krwi i rejestrów urodzeń uczestniczących szpitali. Dane zostały zebrane z dokumentacji medycznej i obejmowały informacje o historii choroby, aktualnej ciąży, przyczynach krwotoku, parametrach hematologicznych, składnikach krwi, resuscytacji płynowej oraz postępowaniu chirurgicznym i medycznym (PubMed ID31730187 i 30784827). Uwzględniono kobiety, które doświadczyły krwotoku położniczego i otrzymały co najmniej jedno z poniższych: 1. cztery jednostki lub więcej RBC; 2. transfuzja krwi wieloskładnikowej (KKCz i osocze świeżo mrożone i/lub koncentraty płytek krwi); 3. osocze oprócz erytrocytów w wyniku krwotoku położniczego.

Zjednoczone Królestwo : Dane z Wielkiej Brytanii pochodzą z krajowego systemu nadzoru wykorzystywanego do identyfikowania przypadków masowej transfuzji z oddziałów położniczych prowadzonych przez konsultantów na poziomie krajowym w Wielkiej Brytanii. Reporterów poproszono o wypełnienie formularza zbierania danych, korzystając z dokumentacji medycznej kobiet. Dane zostały zebrane anonimowo. W okresie od czerwca 2013 r. do lipca 2014 r. uwzględniono informacje o kobietach, które spełniły następujące kryteria: 1. otrzymały 8 lub więcej jednostek krwinek czerwonych przetoczonych w ciągu 24 godzin; 2. 20 lub więcej tygodni ciąży. Do identyfikacji pacjentek wykorzystano brytyjski Obstetric Surveillance System (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Główny cel zostanie osiągnięty za pomocą dopasowania wyniku skłonności, aby zapewnić wymienność między pacjentami z sPPH leczonymi NovoSeven® a tymi, których nie ma w danych z Holandii, Danii i Francji (jeśli są one porównywalne).

Dla narażonych kobiet: Czas 0 jest zdefiniowany jako czas pierwszego podania NovoSeven®. Występuje x minut po wystąpieniu sPPH. Dla każdej narażonej kobiety wszystkie nienaświetlone i kwalifikujące się kobiety są oceniane w tym czasie=czas0. Do dopasowania wybierane są te, które mają podobny wynik skłonności (zostaną wybrane maksymalnie cztery). Tak więc, dla kobiet nienaświetlonych (dopasowane kontrole): Czas 0 jest punktem czasowym używanym, gdy zostały wybrane do dopasowania. Jest równy okresowi od wystąpienia sPPH do czasu pierwszego podania NovoSeven® pacjentowi, dla którego stanowią dopasowaną kontrolę. W ten sposób kobiety narażone i nienaświetlone są porównywalne, ponieważ mają podobny wynik skłonności w tym samym (określonym) czasie 0.

Ogólnie przyjęte zostanie następujące podejście:

• Modele oceny skłonności i dopasowywanie będą przeprowadzane oddzielnie w poszczególnych krajach
• Dopasowanie zostanie przeprowadzone w obrębie pacjentów z tym samym sposobem porodu
• Łączenie zostanie przeprowadzone po dopasowaniu obejmującym wszystkie kraje, które umożliwiają analizę formalną - będzie to populacja pierwotna
• Podstawowa analiza będzie oparta na zbiorczych danych – co oznacza, że ​​będziemy mieli 1 (pierwotną) wartość p dla pierwszorzędowego punktu końcowego
• Analizy podgrup pierwszorzędowego punktu końcowego zostaną przeprowadzone według kraju – tam będziemy mieli 1 (pomocniczą) wartość p na kraj

Dopasowanie oceny skłonności zostanie przeprowadzone w celu zapewnienia porównywalności między kobietami ze zdarzeniem sPPH narażonymi na NovoSeven® z kobietami ze zdarzeniem sPPH, które nie były narażone na działanie NovoSeven w pasującym punkcie czasowym. W tym podejściu ocena skłonności będzie odzwierciedlać szacowane prawdopodobieństwo podania NovoSeven® w przebiegu ciężkiego PPH. Wynik skłonności dla każdej kobiety z sPPH zostanie oszacowany za pomocą odpowiedniego modelu analitycznego z NovoSeven® jako zmienną zależną. Współzmienne związane z rozpoczęciem podawania NovoSeven® zostaną uwzględnione w modelu do obliczania ocen skłonności. Cechy uważane za potencjalne czynniki zakłócające związek między stosowaniem NovoSeven® a wynikiem lub cechy uważane za czynniki ryzyka dla samego głównego wyniku zostaną uwzględnione jako współzmienne w modelu oceny skłonności.

Cechy, które można uwzględnić jako współzmienne to (lista nie jest wyczerpująca): wiek ciążowy, ciąża mnoga, przyczyna PPH, objętość utraty krwi w momencie interwencji oraz stosowane leki hemostatyczne (inne niż NovoSeven®), które były już stosowane w czas interwencji. Algorytm dopasowywania dla wyniku skłonności zostanie użyty do dopasowania kobiet ze zdarzeniem sPPH narażonych na NovoSeven® z kobietami ze zdarzeniem sPPH, które nie są w tym punkcie czasowym. Kobiety będą cenzurowane, gdy zostaną poddane histerektomii, umrą lub przestaną mieć PPH.

Dopasowanie zostanie wykonane do 1:4 z suwmiarką 0,1. Jeśli nie jest to możliwe, zamiast tego zostanie użyta suwmiarka 0,2. Kryteria przejścia na wersję 0.2 zostaną opisane w SAP.

Oszacowanie będzie dotyczyło względnego wpływu NovoSeven® w porównaniu z kontrolami o dopasowanej skali skłonności na występowanie zabiegów inwazyjnych u kobiet ze zdarzeniem sPPH. Pięć atrybutów oszacowania można zobaczyć poniżej. Szacunek jest zdefiniowany na podstawie następujących pięciu elementów przedstawionych w ICH E9(R1):

A. Warunki leczenia to NovoSeven® w porównaniu z dopasowanymi kontrolami z oceną skłonności, które nie otrzymują NovoSeven®.

B. Efekt leczenia zostanie oszacowany dla kobiet ze zdarzeniem sPPH zdefiniowanym przez kryteria włączenia do czterech kohort narażonych na działanie NovoSeven® i ich dopasowanych grup kontrolnych.

C. Efekt zabiegu ocenia się na podstawie wystąpienia zabiegów inwazyjnych w czasie od 20 minut do 24 godzin po czasie0.

D. Zdarzenia współistniejące będą obsługiwane przez hipotetyczną strategię lub strategię leczenia (dalsze szczegóły w protokole Tabela 1).

E. Efekt leczenia zostanie określony ilościowo przez iloraz szans.