NovoSeven® bei schwerer postpartaler Blutung – Erfahrungen aus UK, DK, FR, NL

Dies ist eine retrospektive nicht-interventionelle Kohortenstudie mit Frauen mit sPPH, die mit NovoSeven® oder einer anderen Standardbehandlung behandelt wurden. Die Analysen werden unter Verwendung von Daten durchgeführt, die für andere Zwecke in vier Ländern gesammelt wurden. Die Daten umfassen vier zuvor etablierte Kohorten aus dem Vereinigten Königreich, Frankreich, Dänemark und den Niederlanden. Kurz gesagt, diese populationsbasierten Studien sammelten unter Verwendung verbesserter Systeme Daten aus den Krankenakten der Frauen, die die Falldefinition für jede der jeweiligen Studien erfüllten. Es sind Daten von ungefähr 1260 (Niederlande, 39 mit NovoSeven® behandelt), 1655 (Frankreich, 18 mit NovoSeven® behandelt), 245 (DK, 28 mit NovoSeven® behandelt) und 162 (Großbritannien, 13 mit NovoSeven® behandelt) Patienten mit verfügbar anhaltende PPH.

In vielen Ländern sind Informationen zu Patienteneigenschaften, Begleitbehandlung und Ergebnissen bei PPH-Frauen, die mit NovoSeven® behandelt wurden, begrenzt. Die aktuelle Studie wird daher eine Beschreibung von Frauen mit PPH enthalten, die mit NovoSeven® oder der Standardbehandlung in jeder der vier Kohorten behandelt wurden. Dazu gehört auch eine Bewertung der Vergleichbarkeit der Kohorten und der Gesamtrate der klinischen Ergebnisse in der Studienpopulation. Um diese Bewertung zu unterstützen, werden Neigungswerte berechnet und verwendet, um die Frauen mit einem sPPH-Ereignis, die mit NovoSeven® behandelt wurden, und diejenigen, bei denen dies nicht der Fall ist, abzugleichen.

Die britischen und dänischen Datensätze waren national und die Datensätze aus den Niederlanden und Frankreich stammten aus mehreren Regionen. Die TeMpOH-1-Studie in den Niederlanden sammelte Daten von 75 % der nationalen Geburten. Die EPIMOMS-Studie in Frankreich sammelte Daten aus sechs Regionen: Elsass, Lothringen, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France und Basse-Normandie, und diese Regionen machten 18 % der nationalen Geburten aus.

Die Daten stammen aus den unten beschriebenen Kohorten.

Dänemark: Die dänischen Daten wurden unter Verwendung des dänischen medizinischen Geburtsregisters (DMBR) und der dänischen Transfusionsdatenbank (DTD) identifiziert und gesammelt. Im Zeitraum 2001-2009 wurden Frauen, die eine im DMBR identifizierte Geburt hatten und innerhalb von 24 Stunden 10 oder mehr Einheiten roter Blutkörperchen (RBC) transfundiert hatten, die durch DTD identifiziert wurden, in die Studie aufgenommen. Das DMBR sammelt Informationen über alle Geburten in Dänemark, einschließlich klinischer und demographischer Daten von jeder Geburt. Die DTD ist eine nationale Datenbank und enthält Informationen über Menge und Art der transfundierten Blutprodukte sowie den Zeitpunkt jeder Transfusion. Zusätzliche Daten wurden aus den Patientenakten extrahiert (Studie II in der Doktorarbeit (PubMed ID 29510809)).

Frankreich: Diese Studie umfasste Daten aus der EPIMOMS-Studie (PubMed ID 33423750). Dies ist eine populationsbasierte Studie, die prospektiv Fälle von schwerer mütterlicher Morbidität aus 6 Regionen in Frankreich identifizierte: Elsass, Lothringen, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France und Normandie. Fälle wurden für ein Jahr zwischen 2012 und 2013 auf 113 Intensivstationen und 118 Entbindungsstationen identifiziert. Ausgewählte mütterliche Morbiditäten wurden von einem lokalen Reporter in jedem Krankenhaus identifiziert. Daten zu Demographie, Vorgeschichte, aktueller Schwangerschaft, Ursachen, Management und mütterlichen und perinatalen Ergebnissen wurden aus den Patientenakten jeder Frau gesammelt. Schwere geburtshilfliche Blutungen (MOH) war eine der schweren mütterlichen Morbiditäten in der EPIMOMS-Studie. Um als MOH-Fall aufgenommen zu werden, mussten Frauen mindestens 22 Wochen oder länger schwanger sein und eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1. ≥ 1500 ml Blutverlust; 2. Bluttransfusion ≥ 4 Erythrozyten; 3. Uterusarterienembolisation, Ligatur oder Uteruskompressionsnähte; 4. eine notfallmäßige peripartale Hysterektomie haben; 5. Blutung mit Organfunktionsstörung gemäß EPIMOMS-Definition.

Niederlande: TeMpOH-1 war eine nationale retrospektive Kohortenstudie, die zwischen Januar 2011 und Januar 2013 in den Niederlanden durchgeführt wurde und an der 75 % aller Krankenhäuser teilnahmen. Frauen wurden anhand von Aufzeichnungen von Bluttransfusionsdiensten und Geburtsregistern der teilnehmenden Krankenhäuser identifiziert. Die Daten wurden aus Krankenakten gesammelt und enthielten Informationen über die Vorgeschichte, aktuelle Schwangerschaft, Blutungsursachen, hämatologische Parameter, Blutbestandteile, Flüssigkeitsreanimation sowie chirurgische und medizinische Behandlung (PubMed ID31730187 und 30784827). Frauen, die eine geburtshilfliche Blutung erlitten und mindestens eine der folgenden Behandlungen erhalten hatten, wurden eingeschlossen: 1. vier Einheiten oder mehr Erythrozyten; 2. Mehrkomponenten-Bluttransfusion (RBC und gefrorenes Frischplasma und/oder Thrombozytenkonzentrate); 3. Plasma zusätzlich zu Erythrozyten als Ergebnis einer geburtshilflichen Blutung.

Vereinigtes Königreich: Die Daten aus dem Vereinigten Königreich stammen aus einem nationalen Überwachungssystem, das verwendet wird, um Fälle von Massentransfusionen von beratungsgeführten Geburtskliniken auf nationaler Ebene im Vereinigten Königreich zu identifizieren. Reporter wurden gebeten, anhand der Krankenakten der Frauen ein Datenerfassungsformular auszufüllen. Die Daten wurden anonym erhoben. Im Zeitraum zwischen Juni 2013 und Juli 2014 wurden Informationen zu Frauen eingeschlossen, die die folgenden Kriterien erfüllten: 1. innerhalb von 24 Stunden 8 oder mehr Einheiten Erythrozyten transfundiert erhielten; 2. 20 oder mehr Schwangerschaftswochen. Das United Kingdom Obstetric Surveillance System wurde verwendet, um die Patienten zu identifizieren (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Das primäre Ziel wird mithilfe des Propensity-Score-Matchings beantwortet, um die Austauschbarkeit zwischen sPPH-Patienten, die mit NovoSeven® behandelt wurden, und solchen, die keine Vergleichsdaten aus den Niederlanden, Dänemark und Frankreich (falls diese vergleichbar sind) zu gewährleisten, sicherzustellen.

Für exponierte Frauen: Time0 ist definiert als Zeitpunkt der ersten Verabreichung von NovoSeven®. Es tritt x Minuten nach Beginn der sPPH auf. Für jede exponierte Frau werden alle nicht exponierten und geeigneten Frauen zu diesem Zeitpunkt = Zeitpunkt 0 bewertet. Diejenigen mit ähnlichem Neigungs-Score werden für den Abgleich ausgewählt (bis zu vier werden ausgewählt). Somit gilt für nicht exponierte Frauen (gematchte Kontrollen): Time0 ist der Zeitpunkt, der verwendet wurde, als sie für den Matching ausgewählt wurden. Sie entspricht dem Zeitraum vom Einsetzen von sPPH bis zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung von NovoSeven® bei dem Patienten, für den sie eine angepasste Kontrolle darstellen. Auf diese Weise sind exponierte und nicht exponierte Frauen vergleichbar, da sie zum gleichen (spezifischen) Zeitpunkt0 einen ähnlichen Neigungswert aufweisen.

Generell wird folgender Ansatz verfolgt:

• Propensity-Score-Modelle und Matching werden separat nach Ländern durchgeführt
• Der Abgleich erfolgt innerhalb von Patienten mit demselben Entbindungsmodus
• Das Pooling erfolgt nach dem Abgleich aller Länder, was eine formelle Analyse ermöglicht – dies ist die Primärpopulation
• Die primäre Analyse basiert auf den gepoolten Daten – das heißt, wir haben 1 (primären) p-Wert für den primären Endpunkt
• Subgruppenanalysen des primären Endpunkts werden nach Ländern durchgeführt – dort haben wir 1 (unterstützenden) p-Wert pro Land

Es wird ein Propensity-Score-Matching durchgeführt, um die Vergleichbarkeit zwischen Frauen mit einem sPPH-Ereignis, die NovoSeven® ausgesetzt waren, und Frauen mit einem sPPH-Ereignis, die NovoSeven zum Zeitpunkt des Abgleichs nicht ausgesetzt waren, sicherzustellen. Bei diesem Ansatz spiegelt der Propensity-Score die geschätzte Wahrscheinlichkeit wider, im Verlauf einer schweren PPH mit NovoSeven® behandelt zu werden. Ein Propensity-Score für jede Frau mit sPPH wird durch ein geeignetes analytisches Modell mit NovoSeven® als abhängiger Variable geschätzt. Mit dem Beginn der NovoSeven®-Verabreichung verbundene Kovariaten werden in ein Modell zur Berechnung der Neigungs-Scores aufgenommen. Merkmale, die als potenzielle Störfaktoren für den Zusammenhang zwischen der Anwendung von NovoSeven® und dem Ergebnis angesehen werden, oder Merkmale, die als Risikofaktoren für das Auftreten des primären Ergebnismaßes allein betrachtet werden, werden als Kovariaten in das Propensity-Score-Modell aufgenommen.

Merkmale, die als Kovariaten aufgenommen werden könnten, sind (keine vollständige Liste): Gestationsalter, Mehrlingsschwangerschaft, Ursache der PPH, Umfang des Blutverlusts zum Zeitpunkt des Eingriffs und verwendete hämostatische Medikamente (außer NovoSeven®), die bereits angewendet wurden Zeitpunkt des Eingriffs. Ein Matching-Algorithmus für den Propensity-Score wird verwendet, um Frauen mit einem sPPH-Ereignis, die NovoSeven® ausgesetzt waren, mit Frauen mit einem sPPH-Ereignis, die zu diesem Zeitpunkt noch nicht behandelt wurden, abzugleichen. Frauen werden zensiert, wenn sie hysterektomiert wurden, sterben oder keine PPH mehr haben.

Die Anpassung erfolgt bis zu 1:4 mit einem Caliper von 0,1. Wenn dies nicht möglich ist, wird stattdessen ein Bremssattel von 0,2 verwendet. Die Kriterien für die Umstellung auf 0,2 werden im SAP beschrieben.

Die Schätzung befasst sich mit der relativen Wirkung von NovoSeven® im Vergleich zu Propensity-Score-abgeglichenen Kontrollen auf das Auftreten invasiver Eingriffe bei Frauen mit einem sPPH-Ereignis. Die fünf Attribute der Schätzung sind unten zu sehen. Die Schätzung wird aus den folgenden fünf Elementen definiert, die in ICH E9(R1) beschrieben sind:

A. Die Behandlungsbedingungen sind NovoSeven® vs. Propensity Scored Matched Controls, die NovoSeven® nicht erhalten.

B. Der Behandlungseffekt wird für Frauen mit einem sPPH-Ereignis, definiert durch die Einschlusskriterien, in den vier Kohorten, die NovoSeven® ausgesetzt waren, und ihren passenden Kontrollen geschätzt.

C. Der Behandlungseffekt wird anhand des Auftretens invasiver Eingriffe innerhalb von 20 Minuten bis 24 Stunden nach dem Zeitpunkt0 bewertet.

D. Interkurrente Ereignisse werden durch eine hypothetische Strategie oder eine behandlungspolitische Strategie behandelt (weitere Details in Protokolltabelle 1).

E. Der Behandlungseffekt wird durch das Odds Ratio quantifiziert.