NovoSeven® ved svær postpartum blødning - Erfaringer fra Storbritannien, DK, FR, NL

Dette er en retrospektiv ikke-interventionel kohorteundersøgelse af kvinder med sPPH, som blev behandlet med NovoSeven® eller anden standardbehandling. Analyserne vil blive udført ved hjælp af data, der er indsamlet til andre formål i fire lande. Dataene omfatter fire tidligere etablerede kohorter fra Storbritannien, Frankrig, Danmark og Holland. Kort sagt indsamlede disse befolkningsbaserede undersøgelser data ved hjælp af forbedrede systemer fra lægejournalerne for de kvinder, der opfyldte case-definitionen for hver af de respektive undersøgelser. Data er tilgængelige fra ca. 1260 (Holland, 39 eksponerede for NovoSeven®), 1655 (Frankrig, 18 eksponerede for NovoSeven®), 245 (DK, 28 eksponerede for NovoSeven®) og 162 (UK, 13 eksponerede for NovoSeven®) patienter med vedvarende PPH.

Information om patientkarakteristika, samtidig behandling og resultater hos PPH-kvinder behandlet med NovoSeven® er begrænset i mange lande. Det aktuelle studie vil derfor omfatte en beskrivelse af kvinder med PPH behandlet med NovoSeven® eller standardbehandling i hver af de fire kohorter. Dette vil også omfatte en vurdering af sammenligneligheden af ​​kohorterne og den samlede rate af kliniske resultater i undersøgelsespopulationen. For at hjælpe med denne vurdering vil tilbøjelighedsscore blive beregnet og brugt til at matche kvinderne med en hændelse af sPPH behandlet med NovoSeven® og dem, der ikke er det.

De britiske og danske datasæt var nationale og datasættene fra Holland og Frankrig var fra flere regioner. TeMpOH-1-undersøgelsen i Holland indsamlede data fra 75 % af de nationale fødsler. EPIMOMS-undersøgelsen i Frankrig indsamlede data fra seks regioner: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France og Basse-Normandie, og disse regioner repræsenterede 18 % af de nationale fødsler.

Data kommer fra nedenstående beskrevne kohorter.

Danmark: De danske data er identificeret og indsamlet ved hjælp af Dansk Medicinsk Fødselsregister (DMBR) og Dansk Transfusionsdatabase (DTD). I perioden 2001-2009 blev kvinder, der havde en fødsel identificeret i DMBR og havde transfunderet 10 eller flere enheder af røde blodlegemer (RBC) inden for 24 timer identificeret fra DTD, inkluderet i undersøgelsen. DMBR indsamler oplysninger om alle fødsler i Danmark og dette omfatter kliniske og demografiske data fra hver fødsel. DTD er en national database og indeholder oplysninger om mængden og typen af ​​transfunderede blodprodukter og tidspunktet for hver transfusion. Yderligere data blev udtrukket fra patientskemaerne (Studie II i ph.d.-afhandlingen (PubMed ID 29510809)).

Frankrig: Denne undersøgelse inkluderede data fra EPIMOMS-undersøgelsen (PubMed ID 33423750). Dette er en befolkningsbaseret undersøgelse, der prospektivt identificerede tilfælde af alvorlig morbiditet fra 6 regioner i Frankrig: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France og Normandiet. Tilfælde blev identificeret i et år mellem 2012-2013 fra 113 intensivafdelinger og 118 fødeafdelinger. Udvalgte morbiditeter blev identificeret af en lokal reporter på hvert hospital. Data vedrørende demografi, tidligere sygehistorie, nuværende graviditet, årsager, behandling og mødre- og perinatale resultater blev indsamlet fra patientskemaerne for hver kvinde. Større obstetrisk blødning (MOH) var en af ​​de alvorlige morbiditeter i EPIMOMS-undersøgelsen. For at blive inkluderet som et MOH-tilfælde skulle kvinder være mindst 22 uger af svangerskab eller mere og skulle opfylde et af følgende kriterier: 1. ≥1500 ml blodtab; 2. blodtransfusion ≥ 4 RBC; 3. livmoderarterieembolisering, ligering eller kompressive uterusuturer; 4. have en akut peripartum hysterektomi; 5. Blødning med organdysfunktion i henhold til EPIMOMS definition.

Holland: TeMpOH-1 var et nationalt retrospektivt kohortestudie udført mellem januar 2011 og januar 2013 i Holland, som omfattede 75 % af alle hospitaler. Kvinder blev identificeret ved hjælp af optegnelser fra blodtransfusionstjenester og fødselsregistre fra deltagende hospitaler. Data blev indsamlet fra lægejournaler og omfattede oplysninger om tidligere sygehistorie, nuværende graviditet, årsager til blødning, hæmatologiske parametre, blodkomponenter, væskegenoplivning og kirurgisk og medicinsk behandling (PubMed ID31730187 og 30784827). Kvinder, der oplevede en obstetrisk blødning og havde modtaget mindst én af følgende, blev inkluderet: 1. fire enheder eller mere af RBC; 2. multikomponent blodtransfusion (RBC og frisk frosset plasma og/eller blodpladekoncentrater); 3. plasma ud over røde blodlegemer som følge af obstetrisk blødning.

Storbritannien: Data fra Storbritannien kommer fra et nationalt overvågningssystem, der bruges til at identificere tilfælde af massiv transfusion fra konsulentledede obstetriske enheder nationalt i Storbritannien. Journalister blev bedt om at udfylde en dataindsamlingsformular ved hjælp af kvindernes lægejournaler. Data blev indsamlet anonymt. I perioden mellem juni 2013 og juli 2014 blev oplysninger om kvinder, der opfyldte følgende kriterier, inkluderet: 1. modtog 8 eller flere enheder RBC transfunderet inden for 24 timer; 2. 20 eller flere ugers graviditet. Det Forenede Kongerige Obstetric Surveillance System blev brugt til at identificere patienterne (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Det primære mål vil blive besvaret ved hjælp af tilbøjelighedsscore-matching for at sikre udskiftelighed mellem sPPH-patienter behandlet med NovoSeven® og dem, der ikke var på tværs af data fra Holland, Danmark og Frankrig (hvis disse er sammenlignelige).

For eksponerede kvinder: Time0 er defineret som tidspunktet for første administration af NovoSeven®. Det forekommer x minutter efter start af sPPH. For hver eksponeret kvinde evalueres alle ueksponerede og kvalificerede kvinder på dette tidspunkt=tid0. Dem med lignende tilbøjelighedsscore vælges til matchning (op til fire vil blive valgt). For ikke-eksponerede kvinder (matchede kontroller): Time0 er det tidspunkt, der blev brugt, da de blev udvalgt til matchning. Den er lig med perioden fra start af sPPH til tidspunktet for første administration af NovoSeven® for den patient, som de er en matchet kontrol for. På denne måde er eksponerede og ueksponerede kvinder sammenlignelige, fordi de har lignende tilbøjelighedsscore på samme (specifikke) Tid0.

Generelt vil følgende tilgang blive anvendt:

• Tilbøjelighedsscoremodeller og matchning udføres separat efter land
• Matching vil blive udført inden for patienter med samme leveringsmåde
• Pooling vil blive udført efter matchning, herunder alle lande, som tillader formel analyse - dette vil være den primære befolkning
• Den primære analyse vil være baseret på de samlede data - hvilket betyder, at vi vil have 1 (primær) p-værdi for det primære endepunkt
• Undergruppeanalyser af det primære endepunkt vil blive udført efter land - der vil vi have 1 (understøttende) p-værdi pr. land

Tilbøjelighedsscore-matchning vil blive udført for at sikre sammenlignelighed mellem kvinder med en hændelse af sPPH, der eksponeres for NovoSeven®, med kvinder med en hændelse af sPPH, som ikke er eksponeret for NovoSeven på matchtidspunktet. I denne tilgang vil tilbøjelighedsscoren afspejle den estimerede sandsynlighed for at blive administreret sammen med NovoSeven® i løbet af svær PPH. En tilbøjelighedsscore for hver kvinde med sPPH vil blive estimeret ved hjælp af en passende analytisk model med NovoSeven® som den afhængige variabel. Kovariater forbundet med initiering af NovoSeven®-administration vil blive inkluderet i en model til at beregne tilbøjelighedsscore. Karakteristika, der anses for at være potentielle konfoundere for sammenhængen mellem brugen af ​​NovoSeven® og det eller de karakteristika, der anses for at være risikofaktorer for forekomsten af ​​det primære resultatmål alene, vil blive inkluderet som kovariater i tilbøjelighedsscore-modellen.

Karakteristika, der kunne inkluderes som kovariater er (ikke en udtømt liste): gestationsalder, flerfoldsgraviditet, årsag til PPH, mængden af ​​blodtab på tidspunktet for interventionen og hæmostatiske lægemidler (bortset fra NovoSeven®), som allerede var blevet anvendt kl. tidspunktet for indgrebet. En matchende algoritme for tilbøjelighedsscoren vil blive brugt til at matche kvinder med en hændelse af sPPH udsat for NovoSeven® med kvinder med en hændelse af sPPH, som ikke er på det tidspunkt. Kvinder vil blive censureret, når de er blevet hysterektomi, dør eller er holdt op med at have PPH.

Matching vil blive udført med op til 1:4 med en skydelære på 0,1. Hvis dette ikke er muligt, vil en skydelære på 0,2 blive brugt i stedet. Kriterierne for at skifte til 0.2 vil blive beskrevet i SAP.

Estimanden vil adressere den relative effekt af NovoSeven® sammenlignet med tilbøjelighedsscore matchede kontroller på forekomsten af ​​invasive procedurer hos kvinder med en hændelse af sPPH. De fem attributter af estimand kan ses nedenfor. Estimand er defineret ud fra følgende fem elementer, der er skitseret i ICH E9(R1):

A. Behandlingsbetingelserne er NovoSeven® vs. tilbøjelighedsscorede matchede kontroller, der ikke modtager NovoSeven®.

B. Behandlingseffekten vil blive estimeret for kvinder med en hændelse af sPPH defineret af inklusionskriterierne i de fire kohorter eksponeret for NovoSeven® og deres matchede kontroller.

C. Behandlingseffekten vurderes ved forekomsten af ​​invasive procedurer inden for 20 minutter til 24 timer efter tidspunkt0.

D. Interkurrente hændelser vil blive håndteret af en hypotetisk strategi eller en behandlingspolitisk strategi (yderligere detaljer i protokol tabel 1).

E. Behandlingseffekten vil blive kvantificeret ved odds ratio.