NovoSeven® u těžkého poporodního krvácení – zkušenosti z UK, DK, FR, NL

Toto je retrospektivní neintervenční kohortová studie žen s sPPH, které byly léčeny přípravkem NovoSeven® nebo jinou standardní péčí. Analýzy budou provedeny s využitím dat, která byla shromážděna pro jiné účely ve čtyřech zemích. Údaje zahrnují čtyři dříve založené kohorty ze Spojeného království, Francie, Dánska a Nizozemska. Stručně řečeno, tyto populační studie shromáždily pomocí vylepšených systémů data z lékařských záznamů žen, které splnily definici případu pro každou z příslušných studií. Údaje jsou dostupné od přibližně 1260 (Nizozemsko, 39 vystavených přípravku NovoSeven®), 1655 (Francie, 18 vystavených přípravku NovoSeven®), 245 (DK, 28 vystavených přípravku NovoSeven®) a 162 (Velká Británie, 13 vystavených přípravku NovoSeven®) přetrvávající PPH.

Informace týkající se charakteristik pacientů, souběžné léčby a výsledků u žen s PPH léčených přípravkem NovoSeven® jsou v mnoha zemích omezené. Současná studie proto bude zahrnovat popis žen s PPH léčených přípravkem NovoSeven® nebo standardní péče v každé ze čtyř kohort. To bude také zahrnovat posouzení srovnatelnosti kohort a celkové míry klinických výsledků ve studované populaci. Na pomoc při tomto hodnocení se vypočítá skóre sklonu a použije se k porovnání žen s příhodou sPPH léčených přípravkem NovoSeven® a žen, které ne.

Soubory údajů Spojeného království a Dánska byly národní a soubory údajů z Nizozemska a Francie byly z více regionů. Studie TeMpOH-1 v Nizozemsku shromáždila data od 75 % národních porodů. Studie EPIMOMS ve Francii shromáždila data ze šesti regionů: Alsasko, Lotrinsko, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France a Basse-Normandie a tyto regiony představovaly 18 % celostátních porodů.

Data pocházejí z níže popsaných kohort.

Dánsko: Dánská data byla identifikována a shromážděna pomocí dánského lékařského registru narození (DMBR) a dánské transfúzní databáze (DTD). V období 2001-2009 byly do studie zahrnuty ženy, u kterých byl porod identifikovaný v DMBR a kterým bylo podáno 10 nebo více jednotek červených krvinek (RBC) během 24 hodin identifikovaných z DTD. DMBR shromažďuje informace o všech porodech v Dánsku a to zahrnuje klinická a demografická data z každého porodu. DTD je národní databáze a obsahuje informace o množství a typu transfuze krevních produktů a době každé transfuze. Další data byla extrahována z pacientských tabulek (studie II v disertační práci (PubMed ID 29510809)).

Francie: Tato studie zahrnovala data ze studie EPIMOMS (PubMed ID 33423750). Jedná se o populační studii, která prospektivně identifikovala případy závažné mateřské morbidity ze 6 regionů ve Francii: Alsasko, Lotrinsko, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France a Normandie. Případy byly identifikovány za rok mezi 2012-2013 na 113 jednotkách intenzivní péče a 118 porodních jednotkách. Vybrané mateřské morbidity byly identifikovány místním reportérem v každé nemocnici. Údaje týkající se demografie, předchozí anamnézy, současného těhotenství, příčin, léčby a mateřských a perinatálních výsledků byly shromážděny z pacientských tabulek každé ženy. Velké porodnické krvácení (MOH) bylo jednou z těžkých mateřských nemocí ve studii EPIMOMS. Aby byly ženy zahrnuty jako případ MOH, musely být alespoň ve 22. týdnu těhotenství nebo déle a musely splňovat jedno z následujících kritérií: 1. ztráta krve ≥1500 ml; 2. krevní transfuze ≥ 4 RBC; 3. embolizace děložní tepny, podvázání nebo kompresivní sutura dělohy; 4. podstoupit nouzovou peripartální hysterektomii; 5. Krvácení s orgánovou dysfunkcí podle definice EPIMOMS.

Nizozemsko: TeMpOH-1 byla národní retrospektivní kohortová studie provedená mezi lednem 2011 a lednem 2013 v Nizozemsku, která zahrnovala 75 % všech nemocnic. Ženy byly identifikovány pomocí záznamů z transfuzních služeb a matrik narozených zúčastněných nemocnic. Údaje byly shromážděny z lékařských záznamů a zahrnovaly informace o předchozí lékařské anamnéze, současném těhotenství, příčinách krvácení, hematologických parametrech, krevních složkách, tekutinové resuscitaci a chirurgické a lékařské péči (PubMed ID31730187 a 30784827). Byly zahrnuty ženy, které prodělaly porodnické krvácení a dostaly alespoň jedno z následujících: 1. čtyři jednotky nebo více RBC; 2. vícesložková krevní transfuze (RBC a čerstvě zmrazená plazma a/nebo koncentráty krevních destiček); 3. plazma navíc k erytrocytům v důsledku porodnického krvácení.

Spojené království: Údaje ze Spojeného království pocházejí z národního systému dohledu používaného k identifikaci případů masivní transfuze z porodnických jednotek vedených konzultanty na národní úrovni ve Spojeném království. Reportéři byli požádáni, aby vyplnili formulář pro sběr dat pomocí lékařských záznamů žen. Data byla sbírána anonymně. V období od června 2013 do července 2014 byly zahrnuty informace o ženách, které splnily následující kritéria: 1. obdržely 8 nebo více jednotek RBC transfuzí během 24 hodin; 2. 20 nebo více týdnů těhotenství. K identifikaci pacientek byl použit britský porodnický monitorovací systém (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Primární cíl bude zodpovězen pomocí propensity score matching, aby byla zajištěna zaměnitelnost mezi pacienty s sPPH léčenými přípravkem NovoSeven® a těmi, kteří nebyli v datech z Nizozemska, Dánska a Francie (pokud jsou srovnatelné).

Pro exponované ženy: Čas0 je definován jako čas prvního podání NovoSeven®. Dochází k němu x minut po nástupu sPPH. Pro každou exponovanou ženu jsou všechny neexponované a způsobilé ženy hodnoceny v tomto čase = čas0. Ti, kteří mají podobné skóre sklonu, jsou vybráni pro shodu (budou vybrány až čtyři). Tudíž pro neexponované ženy (shodné kontroly): Čas0 je časový bod použitý při výběru pro párování. Rovná se době od nástupu sPPH do doby prvního podání přípravku NovoSeven® u pacienta, pro kterého jsou vhodnou kontrolou. Tímto způsobem jsou exponované a neexponované ženy srovnatelné, protože mají podobné skóre sklonu ve stejném (specifickém) čase0.

Obecně se použije následující přístup:

• Modely propensity score a párování budou prováděny samostatně podle země
• Párování bude provedeno u pacientů se stejným způsobem podávání
• Sdružení bude provedeno po spárování se všemi zeměmi, které umožňují formální analýzu – to bude primární populace
• Primární analýza bude založena na shromážděných datech – to znamená, že zde budeme mít 1 (primární) p-hodnotu pro primární cílový bod.
• Podskupinové analýzy primárního koncového bodu budou provedeny podle zemí – tam budeme mít 1 (podpůrnou) p-hodnotu na zemi

Porovnání skóre sklonu bude provedeno, aby byla zajištěna srovnatelnost mezi ženami s případem sPPH vystaveným přípravku NovoSeven® s ženami s výskytem sPPH, které nebyly vystaveny přípravku NovoSeven v časovém bodě shody. V tomto přístupu bude skóre sklonu odrážet odhadovanou pravděpodobnost podání s NovoSeven® v průběhu těžké PPH. Skóre sklonu pro každou ženu s sPPH bude odhadnuto pomocí vhodného analytického modelu s NovoSeven® jako závislou proměnnou. Proměnné spojené se zahájením podávání NovoSeven® budou zahrnuty do modelu pro výpočet skóre sklonu. Charakteristiky považované za potenciální zkreslující faktory pro souvislost mezi použitím přípravku NovoSeven® a výsledkem nebo charakteristiky považované za rizikové faktory pro výskyt samotného měřítka primárního výsledku budou zahrnuty jako kovarianty v modelu propensity score.

Charakteristiky, které by mohly být zahrnuty jako kovariáty, jsou (není vyčerpávajícím seznamem): gestační věk, vícečetné těhotenství, příčina PPH, objem krevní ztráty v době intervence a použitá hemostatická léčiva (jiná než NovoSeven®), která již byla aplikována dobu zásahu. Porovnávací algoritmus pro skóre sklonu bude použit k porovnání žen s příhodou sPPH vystavených NovoSeven® s ženami s příhodou sPPH, které v daném časovém bodě nejsou. Ženy budou cenzurovány, když jim byla provedena hysterektomie, zemřou nebo přestanou mít PPH.

Párování bude provedeno až do 1:4 s posuvným měřítkem 0,1. Pokud to není možné, použije se místo toho posuvné měřítko 0,2. Kritéria pro přechod na 0,2 budou popsána v SAP.

Odhad se bude týkat relativního účinku přípravku NovoSeven® ve srovnání s kontrolami se shodným skóre sklonu na výskyt invazivních výkonů u žen s příhodou sPPH. Pět atributů odhadu lze vidět níže. Odhad je definován z následujících pěti prvků uvedených v ICH E9(R1):

A. Podmínky léčby jsou NovoSeven® vs. skórovaná náchylnost ke shodným kontrolám, které NovoSeven® nedostávají.

B. Účinek léčby bude odhadnut pro ženy s příhodou sPPH definovanou kritérii pro zařazení do čtyř kohort vystavených přípravku NovoSeven® a jejich odpovídajících kontrol.

C. Účinek léčby se hodnotí podle výskytu invazivních postupů během 20 minut až 24 hodin po čase0.

D. Interkurentní události budou řešeny hypotetickou strategií nebo strategií léčebné politiky (další podrobnosti v tabulce 1 protokolu).

E. Účinek léčby bude kvantifikován poměrem šancí.