NovoSeven® nella grave emorragia postpartum - Esperienze da Regno Unito, DK, FR, NL

Questo è uno studio di coorte retrospettivo non interventistico su donne con sPPH che sono state trattate con NovoSeven® o altri standard di cura. Le analisi verranno effettuate utilizzando dati raccolti per altri scopi in quattro paesi. I dati includono quattro coorti precedentemente stabilite provenienti da Regno Unito, Francia, Danimarca e Paesi Bassi. In breve, questi studi basati sulla popolazione hanno raccolto dati, utilizzando sistemi avanzati, dalle cartelle cliniche delle donne che soddisfacevano la definizione di caso per ciascuno dei rispettivi studi. Sono disponibili i dati di circa 1260 (Paesi Bassi, 39 esposti a NovoSeven®), 1655 (Francia, 18 esposti a NovoSeven®), 245 (DK, 28 esposti a NovoSeven®) e 162 (Regno Unito, 13 esposti a NovoSeven®) pazienti con PPH persistente.

Le informazioni riguardanti le caratteristiche dei pazienti, il trattamento concomitante e gli esiti nelle donne con PPH trattate con NovoSeven® sono limitate in molti paesi. L'attuale studio includerà quindi una descrizione delle donne con PPH trattate con NovoSeven®, o lo standard di cura in ciascuna delle quattro coorti. Ciò includerà anche una valutazione della comparabilità delle coorti e del tasso complessivo di esiti clinici nella popolazione dello studio. Per facilitare questa valutazione, i punteggi di propensione verranno calcolati e utilizzati per confrontare le donne con un evento di sPPH trattate con NovoSeven® e quelle che non lo sono.

I set di dati del Regno Unito e della Danimarca erano nazionali e i set di dati dei Paesi Bassi e della Francia provenivano da più regioni. Lo studio TeMpOH-1 nei Paesi Bassi ha raccolto dati dal 75% delle nascite nazionali. Lo studio EPIMOMS in Francia ha raccolto dati da sei regioni: Alsazia, Lorena, Alvernia, Rodano-Alpi, Ile-de-France e Bassa Normandia e queste regioni rappresentano il 18% delle nascite nazionali.

I dati provengono dalle coorti descritte di seguito.

Danimarca: i dati danesi sono stati identificati e raccolti utilizzando il Danish Medical Birth Registry (DMBR) e il Danish Transfusion Database (DTD). Durante il periodo 2001-2009, le donne che hanno avuto un parto identificato nel DMBR e che avevano trasfuso 10 o più unità di globuli rossi (RBC) entro 24 ore identificate dal DTD sono state incluse nello studio. Il DMBR raccoglie informazioni su tutte le nascite in Danimarca e questo include i dati clinici e demografici di ogni nascita. Il DTD è una banca dati nazionale e contiene informazioni sulla quantità e sul tipo di emocomponenti trasfusi e sull'ora di ciascuna trasfusione. Ulteriori dati sono stati estratti dalle cartelle cliniche dei pazienti (Studio II nella tesi di dottorato (PubMed ID 29510809)).

Francia: questo studio ha incluso i dati dello studio EPIMOMS (ID PubMed 33423750). Questo è uno studio basato sulla popolazione che ha identificato in modo prospettico casi di grave morbilità materna da 6 regioni in Francia: Alsazia, Lorena, Alvernia, Rhône-Alpes, Ile-de-France e Normandia. I casi sono stati identificati per un anno tra il 2012 e il 2013 da 113 unità di terapia intensiva e 118 unità di maternità. Morbilità materne selezionate sono state identificate da un giornalista locale in ciascun ospedale. I dati relativi a dati demografici, storia medica precedente, gravidanza in corso, cause, gestione ed esiti materni e perinatali sono stati raccolti dalle cartelle cliniche di ciascuna donna. L'emorragia ostetrica maggiore (MOH) è stata una delle gravi patologie materne nello studio EPIMOMS. Per essere incluse come caso MOH, le donne dovevano avere almeno 22 settimane di gestazione o più e dovevano soddisfare uno dei seguenti criteri: 1. perdita di sangue ≥1500 ml; 2. trasfusione di sangue ≥ 4 globuli rossi; 3. embolizzazione, legatura o sutura compressiva dell'arteria uterina; 4. sottoporsi a un'isterectomia peripartum d'urgenza; 5. Emorragia con disfunzione d'organo secondo la definizione EPIMOMS.

Paesi Bassi: TeMpOH-1 era uno studio di coorte retrospettivo nazionale condotto tra gennaio 2011 e gennaio 2013 nei Paesi Bassi, che comprendeva il 75% di tutti gli ospedali. Le donne sono state identificate utilizzando i registri dei servizi trasfusionali e i registri delle nascite degli ospedali partecipanti. I dati sono stati raccolti dalle cartelle cliniche e includevano informazioni su storia medica precedente, gravidanza in corso, cause di emorragia, parametri ematologici, componenti del sangue, rianimazione con fluidi e gestione chirurgica e medica (PubMed ID31730187 e 30784827). Sono state incluse le donne che hanno avuto un'emorragia ostetrica e che avevano ricevuto almeno uno dei seguenti: 1. quattro unità o più di RBC; 2. trasfusioni di sangue multicomponente (globuli rossi e plasma fresco congelato e/o concentrati piastrinici); 3. plasma in aggiunta ai globuli rossi a seguito di emorragia ostetrica.

Regno Unito: i dati del Regno Unito provengono da un sistema di sorveglianza nazionale utilizzato per identificare casi di trasfusioni massicce da unità ostetriche guidate da consulenti a livello nazionale nel Regno Unito. Ai giornalisti è stato chiesto di compilare un modulo di raccolta dati utilizzando le cartelle cliniche delle donne. I dati sono stati raccolti in forma anonima. Durante il periodo compreso tra giugno 2013 e luglio 2014, sono state incluse informazioni sulle donne che soddisfacevano i seguenti criteri: 1. hanno ricevuto 8 o più unità di RBC trasfuse entro 24 ore; 2. 20 o più settimane di gestazione. Per identificare i pazienti è stato utilizzato il sistema di sorveglianza ostetrica del Regno Unito (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

L'obiettivo primario riceverà una risposta utilizzando la corrispondenza del punteggio di propensione per garantire l'intercambiabilità tra i pazienti con sPPH trattati con NovoSeven® e quelli che non erano attraverso i dati provenienti da Paesi Bassi, Danimarca e Francia (se questi sono comparabili).

Per le donne esposte: Time0 è definito come il momento della prima somministrazione di NovoSeven®. Si verifica x minuti dopo l'insorgenza della sPPH. Per ogni donna esposta, vengono valutate tutte le donne non esposte e idonee a questo tempo=tempo0. Quelli con un punteggio di propensione simile vengono selezionati per la corrispondenza (ne verranno selezionati fino a quattro). Pertanto, per le donne non esposte (controlli corrispondenti): Time0 è il punto temporale utilizzato quando sono state selezionate per la corrispondenza. È uguale al periodo dall'insorgenza di sPPH al momento della prima somministrazione di NovoSeven® per il paziente per il quale sono un controllo abbinato. In questo modo le donne esposte e non esposte sono paragonabili perché hanno un punteggio di propensione simile allo stesso Tempo (specifico)0.

In generale, verrà adottato il seguente approccio:

• I modelli di punteggio di propensione e la corrispondenza verranno eseguiti separatamente per paese
• L'abbinamento verrà effettuato all'interno di pazienti con la stessa modalità di consegna
• Il raggruppamento verrà effettuato dopo la corrispondenza includendo tutti i paesi che consentono l'analisi formale: questa sarà la popolazione primaria
• L'analisi primaria si baserà sui dati aggregati, il che significa che avremo 1 valore p (primario) per l'endpoint primario
• Le analisi dei sottogruppi dell'endpoint primario saranno effettuate per paese - lì avremo 1 valore p (di supporto) per paese

Verrà eseguita la corrispondenza del punteggio di propensione per garantire la comparabilità tra le donne con un evento di sPPH esposte a NovoSeven® con le donne con un evento di sPPH che non sono esposte a NovoSeven al momento della corrispondenza. In questo approccio, il punteggio di propensione rifletterà la probabilità stimata di essere somministrato con NovoSeven® durante il decorso di PPH grave. Un punteggio di propensione per ogni donna con sPPH sarà stimato da un modello analitico appropriato con NovoSeven® come variabile dipendente. Le covariate associate all'inizio della somministrazione di NovoSeven® saranno incluse in un modello per calcolare i punteggi di propensione. Le caratteristiche considerate potenziali fattori di confusione per l'associazione tra l'uso di NovoSeven® e l'esito o le caratteristiche considerate fattori di rischio per il verificarsi della sola misura dell'esito primario saranno incluse come covariate nel modello del punteggio di propensione.

Le caratteristiche che potrebbero essere incluse come covariate sono (elenco non esaustivo): età gestazionale, gravidanze multiple, causa di PPH, volume di perdita di sangue al momento dell'intervento e farmaci emostatici utilizzati (diversi da NovoSeven®) che erano già stati applicati al momento dell'intervento il momento dell'intervento. Verrà utilizzato un algoritmo di corrispondenza per il punteggio di propensione per abbinare le donne con un evento di sPPH esposte a NovoSeven® con le donne con un evento di sPPH che non si trovano in quel momento. Le donne saranno censurate quando sono state isterectomizzate, muoiono o hanno smesso di avere PPH.

La corrispondenza verrà eseguita fino a 1:4 con un calibro di 0,1. Se ciò non è possibile, verrà utilizzato un calibro di 0,2. I criteri per il passaggio a 0,2 saranno descritti nel SAP.

La stima riguarderà l'effetto relativo di NovoSeven® rispetto ai controlli corrispondenti al punteggio di propensione sull'occorrenza di procedure invasive nelle donne con un evento di sPPH. Di seguito sono riportati i cinque attributi della stima. La stima è definita dai seguenti cinque elementi delineati nell'ICH E9(R1):

R. Le condizioni di trattamento sono NovoSeven® rispetto a controlli abbinati con punteggio di propensione che non ricevono NovoSeven®.

B. L'effetto del trattamento sarà stimato per le donne con un evento di sPPH definito dai criteri di inclusione nelle quattro coorti esposte a NovoSeven® e ai loro controlli corrispondenti.

C. L'effetto del trattamento è valutato dal verificarsi di procedure invasive entro 20 minuti fino a 24 ore dopo il tempo0.

D. Gli eventi intercorrenti saranno gestiti da una strategia ipotetica o da una strategia politica di trattamento (ulteriori dettagli nella Tabella 1 del protocollo).

E. L'effetto del trattamento sarà quantificato dall'odds ratio.