NovoSeven® vakavassa synnytyksen jälkeisessä verenvuodossa – kokemuksia UK, DK, FR, NL

Tämä on retrospektiivinen ei-interventiivinen kohorttitutkimus naisilla, joilla on sPPH ja joita hoidettiin NovoSevenillä® tai muulla tavanomaisella hoidolla. Analyysit tehdään neljästä maasta muihin tarkoituksiin kerättyjen tietojen perusteella. Tiedot sisältävät neljä aiemmin perustettua kohorttia Isosta-Britanniasta, Ranskasta, Tanskasta ja Alankomaista. Lyhyesti sanottuna nämä väestöpohjaiset tutkimukset keräsivät tietoja tehostettujen järjestelmien avulla niiden naisten sairauskertomuksista, jotka täyttivät tapausmääritelmän kussakin vastaavassa tutkimuksessa. Tietoja on saatavilla noin 1260 (Alankomaat, 39 NovoSeven®-valmisteelle), 1655 (Ranska, 18 NovoSeven®-valmisteelle), 245 (DK, 28 NovoSeven®-valmisteelle) ja 162 (Yhdistynyt kuningaskunta, 13 NovoSeven®-valmisteelle) potilaasta, joilla on jatkuva PPH.

Tietoa potilaiden ominaisuuksista, samanaikaisesta hoidosta ja tuloksista NovoSeven®-hoitoa saavilla PPH-naisilla on rajoitetusti monissa maissa. Tämän vuoksi tämä tutkimus sisältää kuvauksen PPH:ta sairastavista naisista, joita on hoidettu NovoSeven®-valmisteella tai hoidon standardilla jokaisessa neljässä kohortissa. Tämä sisältää myös arvioinnin kohorttien vertailukelpoisuudesta ja kliinisten tulosten yleisestä osuudesta tutkimuspopulaatiossa. Tämän arvioinnin helpottamiseksi taipumuspisteet lasketaan ja niitä käytetään vertaamaan naisia, joilla on NovoSeven®-hoitoa saaneet sPPH-tapahtumat, ja naiset, joita ei ole hoidettu.

Yhdistyneen kuningaskunnan ja Tanskan tietojoukot olivat kansallisia ja Alankomaiden ja Ranskan tietojoukot useilta alueilta. Alankomaissa tehty TeMpOH-1-tutkimus keräsi tietoja 75 prosentista kotimaassa syntyneistä. EPIMOMS-tutkimuksessa Ranskassa kerättiin tietoja kuudesta alueesta: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France ja Basse-Normandie, ja nämä alueet edustivat 18 prosenttia kansallisista syntyvistä.

Tiedot tulevat alla kuvatuista kohortteista.

Tanska: Tanskan tiedot tunnistettiin ja kerättiin käyttämällä Tanskan lääketieteellistä syntymärekisteriä (DMBR) ja Tanskan transfuusiotietokantaa (DTD). Ajanjaksolla 2001-2009 tutkimukseen otettiin mukaan naiset, jotka olivat syntyneet DMBR:ssä ja jotka olivat siirtäneet vähintään 10 yksikköä punasoluja (RBC) 24 tunnin sisällä DTD:stä tunnistettuna. DMBR kerää tietoja kaikista syntyneistä Tanskassa, ja tämä sisältää kliiniset ja demografiset tiedot jokaisesta synnytyksestä. DTD on kansallinen tietokanta, joka sisältää tiedot siirrettyjen verivalmisteiden määrästä ja tyypistä sekä kunkin verensiirron ajasta. Lisätiedot poimittiin potilaskartoista (tutkimus II väitöskirjassa (PubMed ID 29510809)).

Ranska: Tämä tutkimus sisälsi EPIMOMS-tutkimuksen tietoja (PubMed ID 33423750). Tämä on väestöpohjainen tutkimus, jossa havaittiin prospektiivisesti äitien vakavan sairastuvuuden tapauksia kuudelta Ranskan alueelta: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France ja Normandia. Tapauksia tunnistettiin vuodeksi 2012-2013 113 tehohoitoyksiköstä ja 118 synnytysosastosta. Paikallinen toimittaja tunnisti valitut äitien sairaudet kussakin sairaalassa. Kunkin naisen potilaskartoista kerättiin tiedot väestötiedoista, aiemmasta sairaushistoriasta, nykyisestä raskaudesta, syistä, hoidosta sekä äidin ja synnytyksen tuloksista. Suuri synnytysverenvuoto (MOH) oli yksi vakavista äitien sairasteluista EPIMOMS-tutkimuksessa. Jotta naiset voidaan sisällyttää MOH-tapaukseen, heidän täytyi olla vähintään 22 raskausviikkoa ja heidän oli täytettävä jokin seuraavista kriteereistä: 1. ≥1500 ml:n verenhukka; 2. verensiirto ≥ 4 punasolua; 3. kohdun valtimon embolisaatio, ligaatio tai puristavat kohdun ompeleet; 4. sinulla on hätätilanteessa synnytyksen jälkeinen kohdunpoisto; 5. Verenvuoto, johon liittyy elinten toimintahäiriö EPIMOMS-määritelmän mukaisesti.

Alankomaat: TeMpOH-1 oli kansallinen retrospektiivinen kohorttitutkimus, joka tehtiin tammikuun 2011 ja tammikuun 2013 välisenä aikana Alankomaissa. Tutkimus kattoi 75 % kaikista sairaaloista. Naiset tunnistettiin osallistuvien sairaaloiden verensiirtopalveluista ja syntymärekistereistä saatujen tietojen perusteella. Tiedot kerättiin lääketieteellisistä tiedoista, ja ne sisälsivät tietoja aiemmasta sairaushistoriasta, nykyisestä raskaudesta, verenvuodon syistä, hematologisista parametreista, veren komponenteista, nesteen elvytyksestä sekä kirurgisesta ja lääketieteellisestä hoidosta (PubMed ID31730187 ja 30784827). Mukaan otettiin naiset, joilla oli synnytysten verenvuoto ja jotka olivat saaneet vähintään yhden seuraavista: 1. neljä yksikköä tai enemmän punasoluja; 2. monikomponenttinen verensiirto (punasolut ja tuoreet pakastetut plasma- ja/tai verihiutalekonsentraatit); 3. plasma punasolujen lisäksi synnytysten verenvuodon seurauksena.

Yhdistynyt kuningaskunta: Tiedot Yhdistyneestä kuningaskunnasta tulevat kansallisesta valvontajärjestelmästä, jota käytetään laajamittaisten verensiirtotapausten tunnistamiseen konsulttien johtamista synnytysyksiköistä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Toimittajat pyydettiin täyttämään tiedonkeruulomake naisten sairauskertomusten perusteella. Tiedot kerättiin anonyymisti. Kesäkuun 2013 ja heinäkuun 2014 välisenä aikana otettiin mukaan tiedot naisista, jotka täyttivät seuraavat kriteerit: 1. saivat vähintään 8 yksikköä punasolujen verensiirtoa 24 tunnin sisällä; 2. 20 raskausviikkoa tai enemmän. Potilaiden tunnistamiseen käytettiin Yhdistyneen kuningaskunnan synnytysseurantajärjestelmää (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Ensisijaiseen tavoitteeseen vastataan käyttämällä taipumuspisteiden täsmäämistä, jotta varmistetaan NovoSeven®-hoitoa saaneiden sPPH-potilaiden ja potilaiden, jotka eivät olleet Alankomaista, Tanskasta ja Ranskasta (jos ne ovat vertailukelpoisia), välillä.

Altistuneet naiset: Aika0 määritellään ajankohtana, jolloin NovoSeven® on annettu ensimmäisen kerran. Se tapahtuu x minuuttia sPPH:n alkamisen jälkeen. Jokaisen altistuneen naisen osalta kaikki altistumattomat ja kelvolliset naiset arvioidaan tällä hetkellä = aika0. Ne, joilla on samanlainen taipumuspisteet, valitaan vastaavuuteen (enintään neljä valitaan). Näin ollen valottamattomille naisille (sovitetut kontrollit): Aika0 on aikapiste, jota käytettiin, kun heidät valittiin täsmäämistä varten. Se vastaa ajanjaksoa sPPH:n puhkeamisesta ensimmäiseen NovoSeven®-antoon potilaalle, jolle he ovat vertailukelpoisia. Tällä tavalla altistuneet ja valottamattomat naiset ovat vertailukelpoisia, koska heillä on samanlainen taipumuspisteet samalla (tiettynä) aika0.

Yleensä noudatetaan seuraavaa lähestymistapaa:

• Taipumuspistemallit ja vastaavuus suoritetaan erikseen maittain
• Vastaaminen tehdään potilaiden sisällä, joilla on sama toimitustapa
• Yhdistäminen tehdään täsmäämisen jälkeen, mukaan lukien kaikki maat, jotka mahdollistavat muodollisen analyysin – tämä on ensisijainen populaatio
• Ensisijainen analyysi perustuu yhdistettyihin tietoihin - eli siellä meillä on 1 (ensisijainen) p-arvo ensisijaiselle päätepisteelle
• Ensisijaisen päätepisteen alaryhmäanalyysit tehdään maittain - siellä meillä on 1 (tuki) p-arvo maata kohden

Altistumispisteiden täsmäytys suoritetaan vertailtavuuden varmistamiseksi naisten, joilla on sPPH-tapahtuma, jotka ovat altistuneet NovoSeven®-valmisteelle, ja naisten, joilla on sPPH-tapaus, jotka eivät ole altistuneet NovoSevenille täsmäytysajankohtana. Tässä lähestymistavassa taipumuspisteet heijastavat arvioitua todennäköisyyttä, että sinulle annetaan NovoSeven®:n kanssa vaikean PPH:n aikana. Jokaisen naisen, jolla on sPPH, taipumuspisteet arvioidaan sopivalla analyyttisellä mallilla, jossa NovoSeven® on riippuvainen muuttuja. NovoSeven®-annon aloittamiseen liittyvät kovariaatit sisällytetään malliin taipumuspisteiden laskemiseksi. Ominaisuudet, joiden katsotaan mahdollisesti sekoittavan NovoSeven®-hoidon ja lopputuloksen välistä yhteyttä, tai ominaisuudet, joiden katsotaan olevan riskitekijöitä pelkästään ensisijaisen tulosmitan esiintymiselle, sisällytetään kovariaatteina taipumuspisteytysmalliin.

Ominaisuudet, jotka voitaisiin sisällyttää yhteismuuttujiksi, ovat (ei lopullinen luettelo): raskausikä, monisikiöinen raskaus, PPH:n syy, verenhukan määrä interventiohetkellä ja käytetyt hemostaattiset lääkkeet (muut kuin NovoSeven®), joita oli jo käytetty interventioaika. Taipumuspisteiden täsmäytysalgoritmia käytetään vertaamaan naiset, joilla on NovoSeven®-valmisteelle altistunut sPPH-tapahtuma, ja naiset, joilla on sPPH-tapahtuma, jotka eivät ole kyseisessä ajankohdassa. Naiset sensuroidaan, kun heiltä on poistettu kohtu, he kuolevat tai kun heiltä on lopetettu PPH.

Vastaavuus tehdään jopa 1:4 mittasuhteella 0,1. Jos tämä ei ole mahdollista, käytetään sen sijaan jarrusatulaa 0,2. Kriteerit 0.2:een siirtymiselle kuvataan SAP:ssa.

Arvioinnissa tarkastellaan NovoSeven®:n suhteellista vaikutusta verrattuna taipumuspisteisiin verrattuihin kontrolleihin invasiivisten toimenpiteiden esiintymiseen naisilla, joilla on sPPH-tapahtuma. Arvion viisi attribuuttia voidaan nähdä alla. Arvio määritellään seuraavista viidestä ICH E9(R1:ssä) määritellystä elementistä:

A. Hoitoolosuhteet ovat NovoSeven® vs. taipumuspisteytetty täsmäytyskontrollit, jotka eivät saaneet NovoSeven®:iä.

B. Hoidon vaikutus arvioidaan naisilla, joilla on sPPH-tapahtuma, joka on määritelty sisällyttämiskriteerien mukaan neljässä kohortissa, jotka ovat altistuneet NovoSeven®-valmisteelle ja heidän vastaaville kontrolleilleen.

C. Hoidon vaikutus arvioidaan invasiivisten toimenpiteiden esiintymisen perusteella 20 minuutin - 24 tunnin kuluessa ajasta0.

D. Väliaikaiset tapahtumat käsitellään hypoteettisella strategialla tai hoitopolitiikan strategialla (lisätietoja protokollataulukossa 1).

E. Hoidon vaikutus kvantifioidaan kertoimella.