NovoSeven® vid svår postpartumblödning - Erfarenheter från Storbritannien, DK, FR, NL

Detta är en retrospektiv icke-interventionell kohortstudie av kvinnor med sPPH som behandlades med NovoSeven® eller annan standardvård. Analyserna kommer att göras med hjälp av data som samlats in för andra ändamål i fyra länder. Uppgifterna inkluderar fyra tidigare etablerade kohorter från Storbritannien, Frankrike, Danmark och Nederländerna. Kort sagt, dessa befolkningsbaserade studier samlade in data, med hjälp av förbättrade system, från journalerna för de kvinnor som uppfyllde falldefinitionen för var och en av de respektive studierna. Data finns tillgängliga från cirka 1260 (Nederländerna, 39 exponerade för NovoSeven®), 1655 (Frankrike, 18 exponerade för NovoSeven®), 245 (DK, 28 exponerade för NovoSeven®) och 162 (Storbritannien, 13 exponerade för NovoSeven®) patienter med ihållande PPH.

Information om patientegenskaper, samtidig behandling och resultat hos PPH-kvinnor som behandlas med NovoSeven® är begränsad i många länder. Den aktuella studien kommer därför att innehålla en beskrivning av kvinnor med PPH som behandlats med NovoSeven®, eller standardvård i var och en av de fyra kohorterna. Detta kommer också att inkludera en bedömning av kohorternas jämförbarhet och den totala graden av kliniska resultat i studiepopulationen. För att underlätta denna bedömning kommer benägenhetspoäng att beräknas och användas för att matcha kvinnorna med en händelse av sPPH som behandlats med NovoSeven® och de som inte är det.

De brittiska och danska datauppsättningarna var nationella och datauppsättningarna från Nederländerna och Frankrike var från flera regioner. TeMpOH-1-studien i Nederländerna samlade in data från 75 % av nationella födslar. EPIMOMS-studien i Frankrike samlade in data från sex regioner: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France och Basse-Normandie och dessa regioner representerade 18 % av de nationella födslarna.

Data kommer från nedan beskrivna kohorter.

Danmark: De danska uppgifterna identifierades och samlades in med hjälp av det danska medicinska födelseregistret (DMBR) och den danska transfusionsdatabasen (DTD). Under perioden 2001-2009 inkluderades kvinnor som hade en förlossning identifierad i DMBR och hade transfunderat 10 eller fler enheter av röda blodkroppar (RBC) inom 24 timmar identifierade från DTD i studien. DMBR samlar in information om alla förlossningar i Danmark och detta inkluderar kliniska och demografiska data från varje förlossning. DTD är en nationell databas och innehåller information om mängden och typen av transfunderade blodprodukter och tidpunkten för varje transfusion. Ytterligare data extraherades från patientdiagrammen (Studie II i doktorsavhandlingen (PubMed ID 29510809)).

Frankrike: Denna studie inkluderade data från EPIMOMS-studien (PubMed ID 33423750). Detta är en populationsbaserad studie som prospektivt identifierade fall av allvarlig mödrasjuklighet från 6 regioner i Frankrike: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France och Normandie. Fall identifierades under ett år mellan 2012-2013 från 113 intensivvårdsavdelningar och 118 förlossningsavdelningar. Utvalda mödrasjukligheter identifierades av en lokal reporter på varje sjukhus. Data om demografi, tidigare medicinsk historia, nuvarande graviditet, orsaker, hantering och mödra- och perinatala resultat samlades in från patientdiagrammen för varje kvinna. Major obstetrisk blödning (MOH) var en av de allvarliga morbiditeterna i EPIMOMS-studien. För att inkluderas som ett MOH-fall måste kvinnor vara minst 22 veckor av graviditeten eller mer och uppfylla ett av följande kriterier: 1. ≥1500 ml blodförlust; 2. blodtransfusion ≥ 4 RBC; 3. livmoderartärembolisering, ligering eller kompressiva livmodersuturer; 4. ha en akut peripartum hysterektomi; 5. Blödning med organdysfunktion enligt definitionen av EPIMOMS.

Nederländerna: TeMpOH-1 var en nationell retrospektiv kohortstudie som genomfördes mellan januari 2011 och januari 2013 i Nederländerna, som omfattade 75 % av alla sjukhus. Kvinnor identifierades med hjälp av register från blodtransfusionstjänster och födelseregister från deltagande sjukhus. Data samlades in från journaler och inkluderade information om tidigare sjukdomshistoria, nuvarande graviditet, orsaker till blödningar, hematologiska parametrar, blodkomponenter, vätskeupplivning och kirurgisk och medicinsk hantering (PubMed ID31730187 och 30784827). Kvinnor som upplevde en obstetrisk blödning och hade fått minst en av följande inkluderades: 1. fyra enheter eller mer av RBC; 2. multikomponentblodtransfusion (RBC och färskfryst plasma och/eller trombocytkoncentrat); 3. plasma utöver röda blodkroppar till följd av obstetrisk blödning.

Storbritannien: Data från Storbritannien kommer från ett nationellt övervakningssystem som används för att identifiera fall av massiv transfusion från konsultledda obstetriska enheter nationellt i Storbritannien. Reportrar ombads att fylla i ett datainsamlingsformulär med hjälp av kvinnornas journaler. Data samlades in anonymt. Under perioden mellan juni 2013 och juli 2014 inkluderades information om kvinnor som uppfyllde följande kriterier: 1. fick 8 eller fler enheter av RBC transfunderade inom 24 timmar; 2. 20 eller fler veckor av graviditeten. United Kingdom Obstetric Surveillance System användes för att identifiera patienterna (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Det primära målet kommer att besvaras med hjälp av benägenhetspoängmatchning för att säkerställa utbytbarhet mellan sPPH-patienter som behandlats med NovoSeven® och de som inte fanns över data från Nederländerna, Danmark och Frankrike (om dessa är jämförbara).

För exponerade kvinnor: Time0 definieras som tidpunkten för första administrering av NovoSeven®. Det inträffar x minuter efter början av sPPH. För varje exponerad kvinna utvärderas alla oexponerade och kvalificerade kvinnor vid denna tid=tid0. De med liknande benägenhetspoäng väljs ut för matchning (upp till fyra kommer att väljas). Således, för oexponerade kvinnor (matchade kontroller): Tid0 är den tidpunkt som användes när de valdes ut för matchning. Det är lika med perioden från början av sPPH till tidpunkten för första administrering av NovoSeven® för patienten för vilken de är en matchad kontroll. På detta sätt är exponerade och oexponerade kvinnor jämförbara eftersom de har liknande benägenhetspoäng vid samma (specifika) tid0.

I allmänhet kommer följande tillvägagångssätt att användas:

• Benägenhetspoängmodeller och matchning kommer att utföras separat per land
• Matchning kommer att göras inom patienter med samma leveranssätt
• Pooling kommer att göras efter matchning inklusive alla länder som tillåter formell analys - detta kommer att vara den primära populationen
• Den primära analysen kommer att baseras på poolade data - vilket innebär att vi kommer att ha 1 (primärt) p-värde för den primära endpointen
• Undergruppsanalyser av det primära effektmåttet kommer att göras per land - där kommer vi att ha 1 (stödjande) p-värde per land

Matchning av benägenhetspoäng kommer att utföras för att säkerställa jämförbarhet mellan kvinnor med en händelse av sPPH som exponeras för NovoSeven® med kvinnor med en händelse av sPPH som inte exponeras för NovoSeven vid matchningstidpunkten. I detta tillvägagångssätt kommer benägenhetspoängen att återspegla den uppskattade sannolikheten att administreras med NovoSeven® under förloppet av allvarlig PPH. En benägenhetspoäng för varje kvinna med sPPH kommer att uppskattas av en lämplig analytisk modell med NovoSeven® som beroende variabel. Kovariater förknippade med initiering av administrering av NovoSeven® kommer att inkluderas i en modell för att beräkna benägenhetspoäng. Egenskaper som anses vara potentiella störande faktorer för sambandet mellan användningen av NovoSeven® och resultatet eller egenskaperna som anses vara riskfaktorer för förekomsten av det primära utfallsmåttet enbart kommer att inkluderas som kovariater i benägenhetspoängmodellen.

Egenskaper som skulle kunna inkluderas som kovariater är (inte en uttömd lista): graviditetsålder, flerbördsgraviditet, orsak till PPH, volym av blodförlust vid tidpunkten för interventionen och hemostatiska läkemedel som används (andra än NovoSeven®) som redan hade applicerats vid tidpunkten för ingripandet. En matchningsalgoritm för benägenhetspoängen kommer att användas för att matcha kvinnor med en händelse av sPPH exponerade för NovoSeven® med kvinnor med en händelse av sPPH som inte är vid den tidpunkten. Kvinnor kommer att censureras när de har blivit hysterektomerade, dör eller slutat ha PPH.

Matchning kommer att göras med upp till 1:4 med ett tjocklek på 0,1. Om detta inte är möjligt kommer en tjocklek på 0,2 att användas istället. Kriterierna för att byta till 0.2 kommer att beskrivas i SAP.

Uppskattningen kommer att behandla den relativa effekten av NovoSeven® jämfört med benägenhetspoängmatchade kontroller på förekomsten av invasiva procedurer hos kvinnor med en händelse av sPPH. De fem attributen för uppskattningen kan ses nedan. Uppskattningen definieras från följande fem element som beskrivs i ICH E9(R1):

A. Behandlingsförhållandena är NovoSeven® vs. benägenhetspoängde matchade kontroller som inte får NovoSeven®.

B. Behandlingseffekten kommer att uppskattas för kvinnor med en händelse av sPPH som definieras av inklusionskriterierna i de fyra kohorter som exponerats för NovoSeven® och deras matchade kontroller.

C. Behandlingseffekten bedöms genom förekomsten av invasiva procedurer inom 20 minuter till 24 timmar efter tidpunkt0.

D. Interkurrenta händelser kommer att hanteras av en hypotetisk strategi eller en behandlingsstrategi (ytterligare detaljer i protokoll Tabell 1).

E. Behandlingseffekten kommer att kvantifieras av oddskvoten.