NovoSeven® i alvorlig postpartum blødning - Erfaringer fra Storbritannia, DK, FR, NL

Dette er en retrospektiv ikke-intervensjonell kohortstudie av kvinner med sPPH som ble behandlet med NovoSeven® eller annen standardbehandling. Analysene vil bli gjort ved å bruke data som er samlet inn til andre formål i fire land. Dataene inkluderer fire tidligere etablerte kohorter fra Storbritannia, Frankrike, Danmark og Nederland. Kort sagt, disse populasjonsbaserte studiene samlet inn data, ved hjelp av forbedrede systemer, fra medisinske journaler til kvinnene som oppfylte casedefinisjonen for hver av de respektive studiene. Data er tilgjengelig fra omtrent 1260 (Nederland, 39 eksponert for NovoSeven®), 1655 (Frankrike, 18 eksponert for NovoSeven®), 245 (DK, 28 eksponert for NovoSeven®) og 162 (UK, 13 eksponert for NovoSeven®) pasienter med vedvarende PPH.

Informasjon om pasientkarakteristikker, samtidig behandling og utfall hos PPH-kvinner behandlet med NovoSeven® er begrenset i mange land. Den nåværende studien vil derfor inkludere en beskrivelse av kvinner med PPH behandlet med NovoSeven®, eller standardbehandling i hver av de fire kohortene. Dette vil også inkludere en vurdering av sammenlignbarheten til kohortene og den samlede frekvensen av kliniske utfall i studiepopulasjonen. For å hjelpe til med denne vurderingen vil tilbøyelighetsskårene bli beregnet og brukt til å matche kvinnene med en hendelse av sPPH behandlet med NovoSeven® og de som ikke er det.

De britiske og danske datasettene var nasjonale og datasettene fra Nederland og Frankrike var fra flere regioner. TeMpOH-1-studien i Nederland samlet inn data fra 75 % av nasjonale fødsler. EPIMOMS-studien i Frankrike samlet inn data fra seks regioner: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France og Basse-Normandie, og disse regionene representerte 18 % av nasjonale fødsler.

Data kommer fra kohortene som er beskrevet nedenfor.

Danmark: De danske dataene ble identifisert og samlet inn ved hjelp av det danske medisinske fødselsregisteret (DMBR) og den danske transfusjonsdatabasen (DTD). I løpet av perioden 2001-2009 ble kvinner som hadde en fødsel identifisert i DMBR og hadde transfundert 10 eller flere enheter av røde blodlegemer (RBC) innen 24 timer identifisert fra DTD inkludert i studien. DMBR samler inn informasjon om alle fødsler i Danmark, og dette inkluderer kliniske og demografiske data fra hver fødsel. DTD er en nasjonal database og inneholder informasjon om mengde og type blodprodukter som er transfusert og tidspunktet for hver transfusjon. Ytterligere data ble hentet ut fra pasientskjemaene (Studie II i PhD-avhandlingen (PubMed ID 29510809)).

Frankrike: Denne studien inkluderte data fra EPIMOMS-studien (PubMed ID 33423750). Dette er en populasjonsbasert studie som prospektivt identifiserte tilfeller av alvorlig morbiditet fra 6 regioner i Frankrike: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France og Normandie. Tilfeller ble identifisert for et år mellom 2012-2013 fra 113 intensivavdelinger og 118 fødeavdelinger. Utvalgte morbiditeter ble identifisert av en lokal reporter på hvert sykehus. Data om demografi, tidligere medisinsk historie, nåværende graviditet, årsaker, behandling og mødre- og perinatale utfall ble samlet inn fra pasientskjemaene til hver kvinne. Major obstetrisk blødning (MOH) var en av de alvorlige morbiditetene i EPIMOMS-studien. For å bli inkludert som et MOH-tilfelle, måtte kvinner være minst 22 uker med svangerskap eller mer og måtte oppfylle ett av følgende kriterier: 1. ≥1500 ml blodtap; 2. blodtransfusjon ≥ 4 RBC; 3. livmorarterieembolisering, ligering eller kompressive livmorsuturer; 4. ha en akutt peripartum hysterektomi; 5. Blødning med organdysfunksjon i henhold til EPIMOMS definisjon.

Nederland: TeMpOH-1 var en nasjonal retrospektiv kohortstudie utført mellom januar 2011 og januar 2013 i Nederland, som inkluderte 75 % av alle sykehus. Kvinner ble identifisert ved hjelp av journaler fra blodoverføringstjenester og fødselsregistre fra deltakende sykehus. Data ble samlet inn fra medisinske journaler og inkluderte informasjon om tidligere sykehistorie, nåværende graviditet, årsaker til blødninger, hematologiske parametere, blodkomponenter, væskegjenoppliving og kirurgisk og medisinsk behandling (PubMed ID31730187 og 30784827). Kvinner som opplevde en obstetrisk blødning og hadde fått minst ett av følgende ble inkludert: 1. fire enheter eller mer av RBC; 2. multikomponent blodtransfusjon (RBC og fersk frossen plasma og/eller blodplatekonsentrater); 3. plasma i tillegg til røde blodlegemer som følge av obstetrisk blødning.

Storbritannia: Data fra Storbritannia kommer fra et nasjonalt overvåkingssystem som brukes til å identifisere tilfeller av massiv transfusjon fra konsulentledede obstetriske enheter nasjonalt i Storbritannia. Reportere ble bedt om å fylle ut et datainnsamlingsskjema ved å bruke kvinnenes medisinske journaler. Data ble samlet inn anonymt. I perioden fra juni 2013 til juli 2014 ble informasjon om kvinner som oppfylte følgende kriterier inkludert: 1. mottok 8 eller flere enheter RBC transfundert innen 24 timer; 2. 20 eller flere uker med svangerskap. United Kingdom Obstetric Surveillance System ble brukt til å identifisere pasientene (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Hovedmålet vil bli besvart ved hjelp av tilbøyelighetsskåre-matching for å sikre utveksling mellom sPPH-pasienter behandlet med NovoSeven® og de som ikke var på tvers av data fra Nederland, Danmark og Frankrike (hvis disse er sammenlignbare).

For eksponerte kvinner: Time0 er definert som tidspunktet for første administrasjon av NovoSeven®. Det oppstår x minutter etter utbruddet av sPPH. For hver eksponert kvinne blir alle ueksponerte og kvalifiserte kvinner evaluert på dette tidspunktet=tid0. De med lignende tilbøyelighetspoeng velges for matching (opptil fire vil bli valgt). Således, for ueksponerte kvinner (matchede kontroller): Time0 er tidspunktet som ble brukt da de ble valgt for matching. Det er lik perioden fra utbruddet av sPPH til tidspunktet for første administrasjon av NovoSeven® for pasienten som de er en matchet kontroll for. På denne måten er eksponerte og ueksponerte kvinner sammenlignbare fordi de har lignende tilbøyelighetsscore på samme (spesifikke) Tid0.

Vanligvis vil følgende tilnærming bli tatt:

• Tilbøyelighetspoengmodeller og matching vil bli utført separat etter land
• Matching vil bli gjort innen pasienter med samme leveringsmodus
• Sammenslåing vil bli gjort etter matching, inkludert alle land som tillater formell analyse - dette vil være primærpopulasjonen
• Den primære analysen vil være basert på de samlede dataene - noe som betyr at vi vil ha 1 (primær) p-verdi for det primære endepunktet
• Undergruppeanalyser av det primære endepunktet vil bli gjort etter land - der vil vi ha 1 (støttende) p-verdi per land

Tilbøyelighetsscore-matching vil bli utført for å sikre sammenlignbarhet mellom kvinner med en hendelse av sPPH som eksponeres for NovoSeven® med kvinner med en hendelse av sPPH som ikke er eksponert for NovoSeven på tidspunktet for matching. I denne tilnærmingen vil tilbøyelighetsskåren reflektere den estimerte sannsynligheten for å bli administrert med NovoSeven® i løpet av alvorlig PPH. En tilbøyelighetsscore for hver kvinne med sPPH vil bli estimert ved hjelp av en passende analytisk modell med NovoSeven® som avhengig variabel. Kovariater knyttet til initiering av NovoSeven®-administrasjon vil bli inkludert i en modell for å beregne tilbøyelighetsskåre. Egenskaper som anses å være potensielle konfoundere for sammenhengen mellom bruk av NovoSeven® og utfallet eller egenskapene som anses å være risikofaktorer for forekomsten av det primære utfallsmålet alene, vil bli inkludert som kovariater i tilbøyelighetsskåremodellen.

Egenskaper som kan inkluderes som kovariater er (ikke en uttømt liste): svangerskapsalder, flerfoldsgraviditet, årsak til PPH, blodtapsvolum ved intervensjonstidspunktet og hemostatiske legemidler (annet enn NovoSeven®) som allerede var brukt kl. tidspunktet for intervensjon. En matchende algoritme for tilbøyelighetspoeng vil bli brukt for å matche kvinner med en hendelse av sPPH eksponert for NovoSeven® med kvinner med en hendelse av sPPH som ikke er på det tidspunktet. Kvinner vil bli sensurert når de har blitt hysterektomiert, dør eller sluttet å ha PPH.

Matching vil bli gjort med opptil 1:4 med en skyvelære på 0,1. Hvis dette ikke er mulig vil en skyvelære på 0,2 brukes i stedet. Kriteriene for å bytte til 0.2 vil bli beskrevet i SAP.

Estimanden vil ta for seg den relative effekten av NovoSeven® sammenlignet med tilbøyelighetsscore-matchede kontroller på forekomsten av invasive prosedyrer hos kvinner med en hendelse av sPPH. De fem attributtene til estimand kan sees nedenfor. Estimand er definert fra følgende fem elementer skissert i ICH E9(R1):

A. Behandlingsbetingelsene er NovoSeven® vs. tilbøyelighetsskårede kontrollerte kontroller som ikke mottar NovoSeven®.

B. Behandlingseffekten vil bli estimert for kvinner med en hendelse av sPPH definert av inklusjonskriteriene i de fire kohortene eksponert for NovoSeven® og deres matchede kontroller.

C. Behandlingseffekten vurderes ved forekomst av invasive prosedyrer innen 20 minutter til 24 timer etter tidspunkt0.

D. Interkurrente hendelser vil bli håndtert av en hypotetisk strategi eller en behandlingspolitisk strategi (ytterligere detaljer i protokoll Tabell 1).

E. Behandlingseffekten vil kvantifiseres ved oddsratio.