NovoSeven® 治疗严重产后出血——来自英国、丹麦、法国、荷兰的经验

这是一项针对接受 NovoSeven® 或其他护理标准治疗的 sPPH 女性的回顾性非干预队列研究。 分析将利用在四个国家为其他目的收集的数据进行。 这些数据包括来自英国、法国、丹麦和荷兰的四个先前建立的队列。 简而言之，这些基于人群的研究使用增强系统从符合每项研究病例定义的女性的医疗记录中收集数据。 数据来自大约 1260 名（荷兰，39 名暴露于 NovoSeven®）、1655 名（法国，18 名暴露于 NovoSeven®）、245 名（丹麦，28 名暴露于 NovoSeven®）和 162 名（英国，13 名暴露于 NovoSeven®）患者持久性 PPH。

在许多国家，关于接受 NovoSeven ®治疗的 PPH 妇女的患者特征、伴随治疗和结果的信息有限。 因此，当前的研究将包括对接受 NovoSeven® 治疗的 PPH 女性的描述，或四个队列中每个队列的护理标准。 这还将包括对队列的可比性和研究人群临床结果总体发生率的评估。 为帮助进行此评估，将计算倾向得分并将其用于匹配发生过 NovoSeven® 治疗的 sPPH 事件的女性和未接受治疗的女性。

英国和丹麦的数据集是全国性的，荷兰和法国的数据集来自多个地区。 荷兰的 TeMpOH-1 研究收集了全国 75% 的出生数据。 法国的 EPIMOMS 研究收集了六个地区的数据：阿尔萨斯、洛林、奥弗涅、罗讷-阿尔卑斯、法兰西岛和下诺曼底，这些地区占全国出生人口的 18%。

数据来自以下描述的队列。

丹麦：丹麦数据是使用丹麦医学出生登记处 (DMBR) 和丹麦输血数据库 (DTD) 确定和收集的。 在 2001 年至 2009 年期间，在 DMBR 中确定出生并在 24 小时内从 DTD 确定输注了 10 个或更多单位的红细胞 (RBC) 的妇女被纳入研究。 DMBR 收集丹麦所有出生的信息，其中包括每次出生的临床和人口统计数据。 DTD 是一个国家数据库，包含输血数量和类型以及每次输血时间的信息。 从患者图表中提取了其他数据（博士论文中的研究 II（PubMed ID 29510809））。

法国：这项研究包括来自 EPIMOMS 研究（PubMed ID 33423750）的数据。 这是一项基于人群的研究，前瞻性地确定了来自法国 6 个地区的严重孕产妇发病率病例：阿尔萨斯、洛林、奥弗涅、罗讷-阿尔卑斯、法兰西岛和诺曼底。 从 113 个重症监护病房和 118 个产科病房确定了 2012-2013 年的病例。 每家医院的当地记者确定了选定的孕产妇发病率。 从每位女性的病历中收集有关人口统计学、既往病史、当前妊娠、原因、管理以及孕产妇和围产期结局的数据。 产科大出血 (MOH) 是 EPIMOMS 研究中严重的产妇发病率之一。 要被纳入 MOH 病例，女性必须至少妊娠 22 周或以上，并且必须满足以下标准之一： 1. 失血量≥1500 毫升； 2.输血≥4个红细胞； 3. 子宫动脉栓塞、结扎或加压子宫缝合术； 4. 紧急围产期子宫切除术； 5. 根据 EPIMOMS 定义的器官功能障碍出血。

荷兰：TeMpOH-1 是一项全国回顾性队列研究，于 2011 年 1 月至 2013 年 1 月期间在荷兰进行，其中包括所有医院的 75%。 使用来自参与医院的输血服务和出生登记处的记录来识别妇女。 数据是从医疗记录中收集的，包括有关既往病史、当前怀孕、出血原因、血液学参数、血液成分、液体复苏以及手术和医疗管理的信息（PubMed ID31730187 和 30784827）。 包括经历过产科出血并接受过至少一种以下治疗的女性： 1. 四个或更多单位的红细胞； 2. 多组分输血（红细胞和新鲜冰冻血浆和/或浓缩血小板）； 3.产科大出血引起的血浆除红细胞外。

英国：来自英国的数据来自国家监测系统，该系统用于识别英国全国由顾问领导的产科单位进行的大量输血病例。 记者被要求使用这些妇女的病历填写一份数据收集表。 数据是匿名收集的。 2013年6月至2014年7月期间，纳入符合以下标准的女性信息： 1. 24小时内接受过8个或以上红细胞输注； 2. 妊娠 20 周或以上。 英国产科监测系统用于识别患者 (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf)。

主要目标将使用倾向评分匹配来回答，以确保接受 NovoSeven ®治疗的 sPPH 患者与未跨越来自荷兰、丹麦和法国的数据（如果这些数据具有可比性）的患者之间的可交换性。

对于暴露的女性：Time0 定义为首次使用 NovoSeven® 的时间。 它发生在 sPPH 发作后 x 分钟。 对于每一个暴露的女性，所有未暴露的和符合条件的女性在此时被评估=time0。 选择具有相似倾向得分的那些进行匹配（最多选择四个）。 因此，对于未暴露的女性（匹配对照）：Time0 是选择她们进行匹配时使用的时间点。 它等于作为匹配对照的患者从 sPPH 发作到首次使用 NovoSeven® 的时间。 通过这种方式，暴露和未暴露的女性具有可比性，因为她们在相同（特定）时间 0 具有相似的倾向得分。

一般会采取以下方法：

• 倾向得分模型和匹配将按国家/地区单独执行
• 将在具有相同分娩方式的患者中进行匹配
• 汇集将在匹配后进行，包括所有允许正式分析的国家——这将是主要人口
• 主要分析将基于汇总数据——这意味着我们将有 1 个（主要）p 值作为主要终点
• 主要终点的亚组分析将按国家/地区进行 - 每个国家/地区将有 1 个（支持性）p 值

将进行倾向评分匹配，以确保发生 sPPH 事件的女性暴露于 NovoSeven® 与发生 sPPH 事件但未暴露于匹配时间点的 NovoSeven 的女性之间具有可比性。 在这种方法中，倾向得分将反映在严重 PPH 过程中使用 NovoSeven ®的估计概率。 每个患有 sPPH 的女性的倾向得分将通过适当的分析模型进行估计，其中 NovoSeven® 作为因变量。 与开始 NovoSeven® 给药相关的协变量将包含在模型中以计算倾向得分。 被认为是使用 NovoSeven 与结果之间关联的潜在混杂因素的特征或被认为是单独发生主要结果测量的风险因素的特征将作为协变量包含在倾向评分模型中。

可作为协变量包含的特征有（未详尽列出）：胎龄、多胎妊娠、产后出血的原因、干预时的失血量以及在干预时已经使用的止血药物（NovoSeven® 除外）干预的时间。 倾向得分的匹配算法将用于将暴露于 NovoSeven® 的 sPPH 事件的女性与未在该时间点发生 sPPH 事件的女性进行匹配。 当女性被切除子宫、死亡或不再患有 PPH 时，她们将被审查。

匹配将以 1:4 的比例进行，卡尺为 0.1。 如果这不可能，将使用 0.2 的卡尺代替。 切换到 0.2 的标准将在 SAP 中进行描述。

该估计值将解决 NovoSeven® 与倾向得分匹配对照相比对发生 sPPH 事件的女性进行侵入性操作的相对影响。 被估量的五个属性如下所示。 估计值由 ICH E9(R1) 中概述的以下五个要素定义：

A. 治疗条件是 NovoSeven® 与未接受 NovoSeven® 的倾向评分匹配对照。

B. 将针对暴露于 NovoSeven® 的四个队列及其匹配对照中的纳入标准定义的 sPPH 事件的女性估计治疗效果。

C.治疗效果通过时间0后20分钟至24小时内侵入性操作的发生来评估。

D. 并发事件将由假设策略或治疗策略策略处理（协议表 1 中的更多详细信息）。

E. 治疗效果将通过比值比进行量化。