NovoSeven® em hemorragia pós-parto grave - experiências do Reino Unido, DK, FR, NL

Este é um estudo de coorte retrospectivo não intervencional de mulheres com sPPH que foram tratadas com NovoSeven® ou outro tratamento padrão. As análises serão feitas a partir de dados coletados para outros fins em quatro países. Os dados incluem quatro coortes previamente estabelecidas do Reino Unido, França, Dinamarca e Holanda. Em resumo, esses estudos de base populacional coletaram dados, usando sistemas aprimorados, dos prontuários das mulheres que atenderam à definição de caso para cada um dos respectivos estudos. Estão disponíveis dados de aproximadamente 1260 (Holanda, 39 expostos ao NovoSeven®), 1655 (França, 18 expostos ao NovoSeven®), 245 (DK, 28 expostos ao NovoSeven®) e 162 (Reino Unido, 13 expostos ao NovoSeven®) pacientes com HPP persistente.

Informações sobre as características do paciente, tratamento concomitante e resultados em mulheres com HPP tratadas com NovoSeven® são limitadas em muitos países. O estudo atual incluirá, portanto, uma descrição de mulheres com HPP tratadas com NovoSeven®, ou padrão de tratamento em cada uma das quatro coortes. Isso também incluirá uma avaliação da comparabilidade das coortes e a taxa geral de resultados clínicos na população do estudo. Para auxiliar nesta avaliação, os escores de propensão serão calculados e usados ​​para combinar as mulheres com um evento de sPPH tratadas com NovoSeven® e aquelas que não são.

Os conjuntos de dados do Reino Unido e da Dinamarca eram nacionais e os conjuntos de dados da Holanda e da França eram de várias regiões. O estudo TeMpOH-1 na Holanda coletou dados de 75% dos nascimentos nacionais. O estudo EPIMOMS na França coletou dados de seis regiões: Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France e Basse-Normandie e essas regiões representaram 18% dos nascimentos nacionais.

Os dados vêm das coortes descritas abaixo.

Dinamarca: Os dados dinamarqueses foram identificados e coletados usando o Registro Médico Dinamarquês de Nascimentos (DMBR) e o Banco de Dados Dinamarquês de Transfusão (DTD). Durante o período de 2001-2009, mulheres que tiveram um parto identificado no DMBR e transfundiram 10 ou mais unidades de glóbulos vermelhos (RBC) em 24 horas identificadas a partir de DTD foram incluídas no estudo. O DMBR coleta informações sobre todos os nascimentos na Dinamarca e isso inclui dados clínicos e demográficos de cada nascimento. O DTD é um banco de dados nacional e contém informações sobre a quantidade e o tipo de hemoderivados transfundidos e o horário de cada transfusão. Dados adicionais foram extraídos dos prontuários dos pacientes (Estudo II na tese de doutorado (PubMed ID 29510809)).

França: Este estudo incluiu dados do estudo EPIMOMS (PubMed ID 33423750). Este é um estudo de base populacional que identificou prospectivamente casos de morbidade materna grave de 6 regiões da França: Alsácia, Lorena, Auvergne, Rhone-Alpes, Ile-de-France e Normandia. Os casos foram identificados por um ano entre 2012-2013 de 113 unidades de terapia intensiva e 118 unidades de maternidade. Morbidades maternas selecionadas foram identificadas por um repórter local em cada hospital. Dados sobre dados demográficos, histórico médico anterior, gravidez atual, causas, manejo e resultados maternos e perinatais foram coletados dos prontuários de cada mulher. A hemorragia obstétrica major (MOH) foi uma das morbilidades maternas graves no estudo EPIMOMS. Para serem incluídas como caso do MS, as mulheres deveriam ter pelo menos 22 semanas de gestação ou mais e preencher um dos seguintes critérios: 1. Perda de sangue ≥1500mls; 2. transfusão de sangue ≥ 4 hemácias; 3. embolização da artéria uterina, ligadura ou suturas uterinas compressivas; 4. ter uma histerectomia periparto de emergência; 5. Hemorragia com disfunção orgânica de acordo com a definição do EPIMOMS.

Holanda: TeMpOH-1 foi um estudo de coorte retrospectivo nacional realizado entre janeiro de 2011 e janeiro de 2013 na Holanda, que incluiu 75% de todos os hospitais. As mulheres foram identificadas usando registros de serviços de transfusão de sangue e registros de nascimento dos hospitais participantes. Os dados foram coletados de prontuários médicos e incluíram informações sobre histórico médico anterior, gravidez atual, causas de hemorragia, parâmetros hematológicos, componentes sanguíneos, ressuscitação volêmica e tratamento médico e cirúrgico (PubMed ID31730187 e 30784827). Foram incluídas mulheres que sofreram hemorragia obstétrica e receberam pelo menos um dos seguintes: 1. quatro unidades ou mais de hemácias; 2. transfusão de sangue multicomponente (hemácias e plasma fresco congelado e/ou concentrado de plaquetas); 3. plasma além de hemácias como resultado de hemorragia obstétrica.

Reino Unido: Os dados do Reino Unido vêm de um sistema de vigilância nacional usado para identificar casos de transfusão maciça de unidades obstétricas lideradas por consultores nacionais no Reino Unido. Os repórteres foram solicitados a preencher um formulário de coleta de dados usando os registros médicos das mulheres. Os dados foram coletados anonimamente. Durante o período de junho de 2013 a julho de 2014, foram incluídas informações sobre mulheres que preencheram os seguintes critérios: 1. receberam 8 ou mais unidades de hemácias transfundidas em 24 horas; 2. 20 ou mais semanas de gestação. O Sistema de Vigilância Obstétrica do Reino Unido foi usado para identificar os pacientes (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

O objetivo primário será respondido usando correspondência de pontuação de propensão para garantir a permutabilidade entre pacientes com sPPH tratados com NovoSeven® e aqueles que não tiveram dados da Holanda, Dinamarca e França (se forem comparáveis).

Para mulheres expostas: Time0 é definido como o horário da primeira administração de NovoSeven®. Ocorre x minutos após o início da sPPH. Para cada mulher exposta, todas as mulheres não expostas e elegíveis são avaliadas neste momento=tempo0. Aqueles com escore de propensão semelhante são selecionados para pareamento (até quatro serão selecionados). Assim, para mulheres não expostas (controles pareados): Time0 é o ponto de tempo usado quando elas foram selecionadas para pareamento. É igual ao período desde o início da sPPH até o momento da primeira administração de NovoSeven® para o paciente para o qual eles são um controle pareado. Dessa forma, mulheres expostas e não expostas são comparáveis ​​porque têm escore de propensão semelhante no mesmo (específico) Time0.

Geralmente, a seguinte abordagem será adotada:

• Os modelos de pontuação de propensão e a correspondência serão realizados separadamente por país
• A correspondência será feita entre pacientes com o mesmo modo de parto
• O agrupamento será feito após a correspondência, incluindo todos os países que permitem a análise formal - esta será a população primária
• A análise primária será baseada nos dados agrupados - o que significa que teremos 1 valor-p (primário) para o endpoint primário
• As análises de subgrupo do endpoint primário serão feitas por país - lá teremos 1 valor-p (de suporte) por país

A correspondência do escore de propensão será realizada para garantir a comparabilidade entre mulheres com um evento de sPPH expostas ao NovoSeven® com mulheres com um evento de sPPH que não foram expostas ao NovoSeven no ponto de tempo correspondente. Nesta abordagem, o escore de propensão refletirá a probabilidade estimada de ser administrado NovoSeven® durante o curso de HPP grave. Um escore de propensão para cada mulher com sPPH será estimado por um modelo analítico apropriado com NovoSeven® como variável dependente. As covariáveis ​​associadas ao início da administração de NovoSeven® serão incluídas em um modelo para calcular os escores de propensão. As características consideradas como potenciais confundidoras para a associação entre o uso de NovoSeven® e o desfecho ou características consideradas como fatores de risco para a ocorrência da medida de desfecho primário isoladamente serão incluídas como covariáveis ​​no modelo de escore de propensão.

As características que podem ser incluídas como covariáveis ​​são (lista não exaustiva): idade gestacional, gravidez múltipla, causa da HPP, volume de perda de sangue no momento da intervenção e drogas hemostáticas usadas (exceto NovoSeven®) que já haviam sido aplicadas no o momento da intervenção. Um algoritmo de correspondência para o escore de propensão será usado para corresponder mulheres com um evento de sPPH expostas ao NovoSeven® com mulheres com um evento de sPPH que não estão naquele momento. As mulheres serão censuradas quando forem histerectomizadas, morrerem ou pararem de ter HPP.

A correspondência será feita em até 1:4 com um calibre de 0,1. Se isso não for possível, um calibrador de 0,2 será usado. Os critérios para mudança para 0,2 serão descritos no SAP.

A estimativa abordará o efeito relativo do NovoSeven® em comparação com os controles pareados pelo escore de propensão na ocorrência de procedimentos invasivos em mulheres com um evento de sPPH. Os cinco atributos do estimando podem ser vistos abaixo. A estimativa é definida a partir dos cinco elementos a seguir descritos no ICH E9(R1):

A. As condições de tratamento são NovoSeven® versus controles pareados com pontuação de propensão que não recebem NovoSeven®.

B. O efeito do tratamento será estimado para mulheres com um evento de sPPH definido pelos critérios de inclusão nas quatro coortes expostas a NovoSeven® e seus controles correspondentes.

C. O efeito do tratamento é avaliado pela ocorrência de procedimentos invasivos dentro de 20 minutos a 24 horas após o tempo0.

D. Os eventos intercorrentes serão tratados por uma estratégia hipotética ou uma estratégia de política de tratamento (mais detalhes na Tabela 1 do protocolo).

E. O efeito do tratamento será quantificado pela razão de chances.