NovoSeven® dans les hémorragies post-partum sévères - Expériences du Royaume-Uni, du Danemark, de la France et des Pays-Bas

Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective non interventionnelle de femmes atteintes de sPPH qui ont été traitées avec NovoSeven® ou un autre traitement standard. Les analyses seront faites en utilisant des données qui ont été recueillies à d'autres fins dans quatre pays. Les données incluent quatre cohortes précédemment établies au Royaume-Uni, en France, au Danemark et aux Pays-Bas. En bref, ces études basées sur la population ont recueilli des données, à l'aide de systèmes améliorés, à partir des dossiers médicaux des femmes qui répondaient à la définition de cas pour chacune des études respectives. Des données sont disponibles pour environ 1260 (Pays-Bas, 39 exposés à NovoSeven®), 1655 (France, 18 exposés à NovoSeven®), 245 (DK, 28 exposés à NovoSeven®) et 162 (Royaume-Uni, 13 exposés à NovoSeven®) patients avec HPP persistante.

Les informations concernant les caractéristiques des patientes, le traitement concomitant et les résultats chez les femmes HPP traitées avec NovoSeven® sont limitées dans de nombreux pays. L'étude actuelle comprendra donc une description des femmes atteintes d'HPP traitées avec NovoSeven®, ou la norme de soins dans chacune des quatre cohortes. Cela comprendra également une évaluation de la comparabilité des cohortes et du taux global de résultats cliniques dans la population étudiée. Pour faciliter cette évaluation, des scores de propension seront calculés et utilisés pour faire correspondre les femmes avec un événement de sPPH traité avec NovoSeven® et celles qui ne le sont pas.

Les ensembles de données du Royaume-Uni et du Danemark étaient nationaux et les ensembles de données des Pays-Bas et de la France provenaient de plusieurs régions. L'étude TeMpOH-1 aux Pays-Bas a recueilli des données sur 75 % des naissances nationales. L'étude EPIMOMS en France a collecté les données de six régions : Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France et Basse-Normandie et ces régions représentaient 18% des naissances nationales.

Les données proviennent des cohortes décrites ci-dessous.

Danemark : les données danoises ont été identifiées et collectées à l'aide du registre médical danois des naissances (DMBR) et de la base de données danoise sur la transfusion (DTD). Au cours de la période 2001-2009, les femmes qui ont eu une naissance identifiée dans le DMBR et qui ont transfusé 10 unités ou plus de globules rouges (GR) dans les 24 heures identifiées à partir du DTD ont été incluses dans l'étude. Le DMBR recueille des informations sur toutes les naissances au Danemark, y compris les données cliniques et démographiques de chaque naissance. La DTD est une base de données nationale et contient des informations sur la quantité et le type de produits sanguins transfusés et l'heure de chaque transfusion. Des données supplémentaires ont été extraites des dossiers des patients (étude II dans la thèse de doctorat (PubMed ID 29510809)).

France : cette étude incluait des données de l'étude EPIMOMS (PubMed ID 33423750). Il s'agit d'une étude populationnelle qui a identifié de manière prospective des cas de morbidité maternelle sévère dans 6 régions de France : Alsace, Lorraine, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France et Normandie. Des cas ont été identifiés pendant un an entre 2012 et 2013 dans 113 unités de soins intensifs et 118 maternités. Certaines morbidités maternelles ont été identifiées par un journaliste local dans chaque hôpital. Les données concernant la démographie, les antécédents médicaux, la grossesse actuelle, les causes, la prise en charge et les résultats maternels et périnatals ont été recueillies à partir des dossiers des patientes de chaque femme. L'hémorragie obstétricale majeure (MOH) était l'une des morbidités maternelles sévères dans l'étude EPIMOMS. Pour être incluses comme cas du ministère de la Santé, les femmes devaient avoir au moins 22 semaines de gestation ou plus et devaient répondre à l'un des critères suivants : 1. Perte de sang ≥ 1 500 ml ; 2. transfusion sanguine ≥ 4 globules rouges ; 3. embolisation de l'artère utérine, ligature ou sutures utérines compressives ; 4. avoir une hystérectomie péripartum d'urgence; 5. Hémorragie avec dysfonctionnement d'organe selon la définition EPIMOMS.

Pays-Bas : TeMpOH-1 était une étude de cohorte rétrospective nationale menée entre janvier 2011 et janvier 2013 aux Pays-Bas, qui comprenait 75 % de tous les hôpitaux. Les femmes ont été identifiées à l'aide des dossiers des services de transfusion sanguine et des registres des naissances des hôpitaux participants. Les données ont été recueillies à partir des dossiers médicaux et comprenaient des informations sur les antécédents médicaux, la grossesse en cours, les causes d'hémorragie, les paramètres hématologiques, les composants sanguins, la réanimation liquidienne et la prise en charge chirurgicale et médicale (PubMed ID31730187 et 30784827). Les femmes ayant subi une hémorragie obstétricale et ayant reçu au moins un des éléments suivants ont été incluses : 1. quatre unités ou plus de globules rouges ; 2. transfusion sanguine à plusieurs composants (globules rouges et plasma frais congelé et/ou concentrés de plaquettes) ; 3. plasma en plus des globules rouges à la suite d'une hémorragie obstétricale.

Royaume-Uni : les données du Royaume-Uni proviennent d'un système de surveillance national utilisé pour identifier les cas de transfusion massive à partir d'unités d'obstétrique dirigées par des consultants à l'échelle nationale au Royaume-Uni. Les journalistes ont été invités à remplir un formulaire de collecte de données en utilisant les dossiers médicaux des femmes. Les données ont été collectées de manière anonyme. Au cours de la période allant de juin 2013 à juillet 2014, les informations sur les femmes qui remplissaient les critères suivants ont été incluses : 1. ont reçu 8 unités ou plus de GR transfusées dans les 24 heures ; 2. 20 semaines ou plus de gestation. Le système de surveillance obstétrique du Royaume-Uni a été utilisé pour identifier les patientes (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

L'objectif principal sera répondu en utilisant l'appariement des scores de propension pour assurer l'échangeabilité entre les patients atteints de sPPH traités avec NovoSeven® et ceux qui n'étaient pas à travers les données des Pays-Bas, du Danemark et de la France (si celles-ci sont comparables).

Pour les femmes exposées : le Temps0 est défini comme le moment de la première administration de NovoSeven®. Elle survient x minutes après le début de la sPPH. Pour chaque femme exposée, toutes les femmes non exposées et éligibles sont évaluées à ce temps=temps0. Ceux qui ont un score de propension similaire sont sélectionnés pour l'appariement (jusqu'à quatre seront sélectionnés). Ainsi, pour les femmes non exposées (témoins appariés) : Time0 est le point temporel utilisé lorsqu'elles ont été sélectionnées pour l'appariement. Elle est égale à la période entre le début de la sPPH et le moment de la première administration de NovoSeven® pour le patient pour lequel il s'agit d'un témoin apparié. De cette façon, les femmes exposées et non exposées sont comparables car elles ont un score de propension similaire au même temps (spécifique)0.

Généralement, l'approche suivante sera adoptée :

• Les modèles de score de propension et l'appariement seront effectués séparément par pays
• L'appariement sera effectué chez les patients ayant le même mode de livraison
• La mise en commun sera effectuée après appariement, y compris tous les pays, ce qui permet une analyse formelle - ce sera la population primaire
• L'analyse principale sera basée sur les données regroupées - ce qui signifie que nous aurons 1 valeur de p (principale) pour le critère d'évaluation principal
• Des analyses de sous-groupes du critère d'évaluation principal seront effectuées par pays - nous aurons alors 1 valeur p (de soutien) par pays

L'appariement des scores de propension sera effectué pour assurer la comparabilité entre les femmes présentant un événement de sPPH exposées à NovoSeven® et les femmes présentant un événement de sPPH qui ne sont pas exposées à NovoSeven au moment de l'appariement. Dans cette approche, le score de propension reflétera la probabilité estimée d'être administré avec NovoSeven® au cours d'une HPP sévère. Un score de propension pour chaque femme avec sPPH sera estimé par un modèle analytique approprié avec NovoSeven® comme variable dépendante. Les covariables associées à l'initiation de l'administration de NovoSeven® seront incluses dans un modèle pour calculer les scores de propension. Les caractéristiques considérées comme des facteurs de confusion potentiels pour l'association entre l'utilisation de NovoSeven® et le résultat ou les caractéristiques considérées comme des facteurs de risque pour l'occurrence du critère de jugement principal seul seront incluses en tant que covariables dans le modèle de score de propension.

Les caractéristiques pouvant être incluses comme covariables sont (liste non exhaustive) : l'âge gestationnel, la grossesse multiple, la cause de l'HPP, le volume de la perte de sang au moment de l'intervention et les médicaments hémostatiques utilisés (autres que NovoSeven®) qui avaient déjà été appliqués au moment de l'intervention. le moment de l'intervention. Un algorithme d'appariement pour le score de propension sera utilisé pour apparier les femmes avec un événement de sPPH exposées à NovoSeven® avec des femmes avec un événement de sPPH qui ne sont pas à ce moment précis. Les femmes seront censurées lorsqu'elles auront subi une hystérectomisation, décéderont ou cesseront d'avoir une HPP.

L'appariement se fera jusqu'à 1:4 avec un calibre de 0,1. Si cela n'est pas possible, un pied à coulisse de 0,2 sera utilisé à la place. Les critères de passage à la 0.2 seront décrits dans le PAS.

L'estimation portera sur l'effet relatif de NovoSeven® par rapport aux témoins appariés par score de propension sur la survenue d'interventions invasives chez les femmes présentant un événement de sPPH. Les cinq attributs de l'estimand peuvent être vus ci-dessous. L'estimation est définie à partir des cinq éléments suivants décrits dans l'ICH E9(R1) :

A. Les conditions de traitement sont NovoSeven® par rapport aux témoins appariés évalués selon la propension qui ne reçoivent pas NovoSeven®.

B. L'effet du traitement sera estimé pour les femmes présentant un événement de sPPH défini par les critères d'inclusion dans les quatre cohortes exposées à NovoSeven® et leurs témoins appariés.

C. L'effet du traitement est évalué par la survenue d'actes invasifs dans les 20 minutes à 24 heures suivant l'heure0.

D. Les événements intercurrents seront traités par une stratégie hypothétique ou une stratégie de politique de traitement (plus de détails dans le tableau 1 du protocole).

E. L'effet du traitement sera quantifié par l'odds ratio.