NovoSeven® bij ernstige postpartumbloeding - Ervaringen uit UK, DK, FR, NL

Dit is een retrospectieve niet-interventionele cohortstudie van vrouwen met sPPH die werden behandeld met NovoSeven® of een andere zorgstandaard. De analyses zullen worden gedaan met behulp van gegevens die in vier landen voor andere doeleinden zijn verzameld. De gegevens omvatten vier eerder vastgestelde cohorten uit het VK, Frankrijk, Denemarken en Nederland. Kortom, deze op populatie gebaseerde onderzoeken verzamelden gegevens, met behulp van verbeterde systemen, uit de medische dossiers van de vrouwen die voldeden aan de casusdefinitie voor elk van de respectieve onderzoeken. Er zijn gegevens beschikbaar van ongeveer 1260 (Nederland, 39 blootgesteld aan NovoSeven®), 1655 (Frankrijk, 18 blootgesteld aan NovoSeven®), 245 (DK, 28 blootgesteld aan NovoSeven®) en 162 (VK, 13 blootgesteld aan NovoSeven®) patiënten met aanhoudende PPH.

Informatie over patiëntkenmerken, gelijktijdige behandeling en resultaten bij PPH-vrouwen die met NovoSeven® worden behandeld, is in veel landen beperkt. De huidige studie zal daarom een ​​beschrijving bevatten van vrouwen met PPH die zijn behandeld met NovoSeven®, of standaardzorg in elk van de vier cohorten. Dit omvat ook een beoordeling van de vergelijkbaarheid van de cohorten en het totale aantal klinische resultaten in de onderzoekspopulatie. Om deze beoordeling te vergemakkelijken, worden propensity-scores berekend en gebruikt om de vrouwen met een sPPH-voorval die met NovoSeven® zijn behandeld en vrouwen die dat niet zijn, te matchen.

De Britse en Deense datasets waren nationaal en de datasets uit Nederland en Frankrijk waren afkomstig uit meerdere regio's. De TeMpOH-1-studie in Nederland verzamelde gegevens van 75% van de nationale geboorten. De EPIMOMS-studie in Frankrijk verzamelde gegevens uit zes regio's: Elzas, Lotharingen, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France en Basse-Normandie en deze regio's vertegenwoordigden 18% van de nationale geboorten.

Gegevens komen uit de hieronder beschreven cohorten.

Denemarken: De Deense gegevens zijn geïdentificeerd en verzameld met behulp van de Deense medische geboorteregistratie (DMBR) en de Deense transfusiedatabase (DTD). In de periode 2001-2009 werden vrouwen met een geboorte geïdentificeerd in de DMBR en die binnen 24 uur geïdentificeerd uit DTD 10 of meer eenheden rode bloedcellen (RBC) hadden getransfundeerd, opgenomen in het onderzoek. De DMBR verzamelt informatie over alle geboorten in Denemarken en dit omvat klinische en demografische gegevens van elke geboorte. De DTD is een landelijke database en bevat informatie over de hoeveelheid en soort getransfundeerde bloedproducten en het tijdstip van elke transfusie. Aanvullende gegevens werden geëxtraheerd uit de patiëntendossiers (Studie II in het proefschrift (PubMed ID 29510809)).

Frankrijk: Deze studie omvatte gegevens van de EPIMOMS-studie (PubMed ID 33423750). Dit is een populatie-gebaseerde studie die prospectief gevallen van ernstige maternale morbiditeit identificeerde uit 6 regio's in Frankrijk: Elzas, Lotharingen, Auvergne, Rhône-Alpes, Ile-de-France en Normandië. Gevallen werden geïdentificeerd voor een jaar tussen 2012-2013 van 113 intensive care-afdelingen en 118 kraamafdelingen. In elk ziekenhuis werden geselecteerde maternale morbiditeiten geïdentificeerd door een lokale verslaggever. Gegevens over demografische gegevens, eerdere medische geschiedenis, huidige zwangerschap, oorzaken, behandeling en maternale en perinatale uitkomsten werden verzameld uit de patiëntendossiers van elke vrouw. Ernstige obstetrische bloeding (MOH) was een van de ernstige maternale morbiditeiten in de EPIMOMS-studie. Om te worden opgenomen als een MOH-geval, moesten vrouwen ten minste 22 weken zwangerschap of meer zijn en moesten ze aan een van de volgende criteria voldoen: 1. ≥ 1500 ml bloedverlies; 2. bloedtransfusie ≥ 4 RBC; 3. embolisatie van de baarmoederslagader, ligatie of samendrukkende baarmoederhechtingen; 4. een peripartum hysterectomie ondergaan; 5. Bloeding met orgaandisfunctie volgens de EPIMOMS-definitie.

Nederland: TeMpOH-1 was een nationale retrospectieve cohortstudie die tussen januari 2011 en januari 2013 in Nederland werd uitgevoerd en waarbij 75% van alle ziekenhuizen betrokken was. Vrouwen werden geïdentificeerd aan de hand van gegevens van bloedtransfusiediensten en geboorteregisters van deelnemende ziekenhuizen. Gegevens werden verzameld uit medische dossiers en omvatten informatie over eerdere medische geschiedenis, huidige zwangerschap, oorzaken van bloedingen, hematologische parameters, bloedbestanddelen, vloeistofreanimatie en chirurgische en medische behandeling (PubMed ID31730187 en 30784827). Vrouwen die een verloskundige bloeding hadden doorgemaakt en ten minste een van de volgende hadden gekregen, werden opgenomen: 1. vier eenheden of meer RBC; 2. multicomponent bloedtransfusie (RBC en vers ingevroren plasma- en/of trombocytenconcentraten); 3. plasma naast RBC's als gevolg van obstetrische bloeding.

Verenigd Koninkrijk: gegevens uit het VK zijn afkomstig van een nationaal surveillancesysteem dat wordt gebruikt om gevallen van massale transfusies te identificeren van door consultants geleide verloskundige eenheden op nationaal niveau in het VK. Verslaggevers werd gevraagd een gegevensverzamelingsformulier in te vullen met behulp van de medische dossiers van de vrouwen. Gegevens werden anoniem verzameld. In de periode tussen juni 2013 en juli 2014 is informatie opgenomen over vrouwen die voldeden aan de volgende criteria: 1. die binnen 24 uur 8 of meer RBC-transfusies hebben gekregen; 2. 20 of meer weken zwangerschap. Het Britse Obstetric Surveillance System werd gebruikt om de patiënten te identificeren (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf).

Het primaire doel zal worden beantwoord met behulp van propensityscore-matching om uitwisselbaarheid te garanderen tussen sPPH-patiënten die met NovoSeven® zijn behandeld en degenen die geen gegevens uit Nederland, Denemarken en Frankrijk hadden (indien deze vergelijkbaar zijn).

Voor blootgestelde vrouwen: Time0 wordt gedefinieerd als het tijdstip van de eerste toediening van NovoSeven®. Het treedt op x minuten na het begin van sPPH. Voor elke blootgestelde vrouw worden alle niet-blootgestelde en in aanmerking komende vrouwen geëvalueerd op dit tijdstip=tijd0. Degenen met een vergelijkbare propensityscore worden geselecteerd voor matching (er worden er maximaal vier geselecteerd). Dus voor niet-blootgestelde vrouwen (gematchte controles): Time0 is het tijdpunt dat werd gebruikt toen ze werden geselecteerd voor matching. Het is gelijk aan de periode vanaf het begin van sPPH tot het tijdstip van de eerste toediening van NovoSeven® voor de patiënt waarvoor ze een gematchte controle zijn. Op deze manier zijn blootgestelde en niet-blootgestelde vrouwen vergelijkbaar omdat ze een vergelijkbare propensityscore hebben op dezelfde (specifieke) tijd0.

Over het algemeen zal de volgende aanpak worden gevolgd:

• Propensity-scoremodellen en matching worden afzonderlijk per land uitgevoerd
• Matching vindt plaats binnen patiënten met dezelfde toedieningsmethode
• Pooling zal plaatsvinden na het matchen van alle landen, wat een formele analyse mogelijk maakt - dit zal de primaire populatie zijn
• De primaire analyse zal gebaseerd zijn op de gepoolde gegevens - wat betekent dat we daar 1 (primaire) p-waarde zullen hebben voor het primaire eindpunt
• Subgroepanalyses van het primaire eindpunt zullen per land worden uitgevoerd - daar hebben we 1 (ondersteunende) p-waarde per land

Propensity score matching zal worden uitgevoerd om vergelijkbaarheid te garanderen tussen vrouwen met een voorval van sPPH die worden blootgesteld aan NovoSeven® met vrouwen met een voorval van sPPH die niet zijn blootgesteld aan NovoSeven op het overeenkomende tijdstip. Bij deze benadering geeft de propensityscore de geschatte kans weer dat NovoSeven® wordt toegediend tijdens het beloop van ernstige PPH. Een propensityscore voor elke vrouw met sPPH zal worden geschat door een geschikt analytisch model met NovoSeven® als de afhankelijke variabele. Covariaten geassocieerd met het starten van NovoSeven®-toediening zullen worden opgenomen in een model om propensity-scores te berekenen. Kenmerken die worden beschouwd als potentiële verstorende factoren voor het verband tussen het gebruik van NovoSeven® en de uitkomst of kenmerken die worden beschouwd als risicofactoren voor het optreden van alleen de primaire uitkomstmaat, zullen als covariabelen worden opgenomen in het propensity-scoremodel.

Kenmerken die kunnen worden opgenomen als covariaten zijn (geen volledige lijst): zwangerschapsduur, meerlingzwangerschap, oorzaak van PPH, hoeveelheid bloedverlies op het moment van interventie en gebruikte hemostatische geneesmiddelen (anders dan NovoSeven®) die al waren toegepast op het moment van ingrijpen. Een matching-algoritme voor de propensity-score zal worden gebruikt om vrouwen met een sPPH-voorval die zijn blootgesteld aan NovoSeven® te matchen met vrouwen met een sPPH-voorval die niet op dat tijdstip zijn. Vrouwen zullen worden gecensureerd wanneer ze een baarmoederverwijdering hebben ondergaan, zijn overleden of geen PPH meer hebben.

Matchen gebeurt tot 1:4 met een schuifmaat van 0,1. Als dit niet mogelijk is, wordt in plaats daarvan een schuifmaat van 0,2 gebruikt. De criteria om over te stappen naar 0,2 worden beschreven in de SAP.

De schatting zal betrekking hebben op het relatieve effect van NovoSeven® vergeleken met propensity score-gematchte controles op het optreden van invasieve procedures bij vrouwen met een voorval van sPPH. De vijf attributen van de schatting zijn hieronder te zien. De schatting wordt gedefinieerd op basis van de volgende vijf elementen die worden beschreven in de ICH E9(R1):

A. De behandelingscondities zijn NovoSeven® vs. propensity scoorde gematchte controles die geen NovoSeven® kregen.

B. Het behandelingseffect zal worden geschat voor vrouwen met een sPPH-voorval gedefinieerd door de opnamecriteria in de vier cohorten die zijn blootgesteld aan NovoSeven® en hun gematchte controles.

C. Het behandelingseffect wordt beoordeeld door het optreden van invasieve procedures binnen 20 minuten tot 24 uur na tijd0.

D. Intercurrente gebeurtenissen zullen worden behandeld door middel van een hypothetische strategie of een behandelbeleidsstrategie (meer details in protocoltabel 1).

E. Het behandelingseffect wordt gekwantificeerd door de odds ratio.