Исследование комбинации акалабрутиниб плюс венетоклакс по сравнению с венетоклакс плюс обинутузумаб при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе или малой лимфоцитарной лимфоме (MAJIC)

Критерии включения:

1. Участнику должно быть ≥ 18 лет на момент скрининга.
2. Задокументировано TN CLL/SLL, требующее лечения в соответствии с рекомендациями iwCLL 2018 (Hallek et al 2018).

3. Адекватная функция костного мозга, независимая от фактора роста или трансфузии тромбоцитов, поддерживается в течение 2 недель после начала скрининга, как указано ниже, если только цитопения не связана с ХЛЛ/СЛЛ:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10 9 /л.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 30 × 10 9 /л; в случаях тромбоцитопении, явно обусловленной ХЛЛ/СЛЛ (по усмотрению исследователя), количество тромбоцитов должно быть ≥ 10 × 10 9 /л.

4. Расчетный CrCL > 30 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) или непосредственно измеренный при 24-часовом сборе мочи.

   Кобели:

   CrCL = вес (кг) × (140 лет) (мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CrCL = вес (кг) × (140 лет) × 0,85 (мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

5. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют значения общего билирубина ≤ 1,5 × ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН, за исключением случаев, когда это напрямую связано с ХЛЛ/СЛЛ участника или синдромом Жильбера (ВГН основана на институциональных значениях).
6. Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы Статус производительности от 0 до 2 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями до исходного уровня или дня первого дозирования.
7. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности пациентов).
8. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул и таблеток без затруднений.

Критерий исключения:

1. По мнению исследователя, любые доказательства перенесенных или текущих заболеваний, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие участника в исследовании или могут поставить под угрозу его безопасность или соблюдение протокола или подвергнуть исследование риску.
2. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда, в течение 6 месяцев после скрининга или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Примечание. В исследование могут быть включены участники с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий.
3. Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
4. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
5. История значительного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
6. Цирроз печени по Чайлд-Пью В/С.

7. Злокачественные новообразования в анамнезе или в настоящее время (включая, помимо прочего, известную лимфому/лейкемию ЦНС или известную пролимфоцитарную лейкемию или в анамнезе или подозрение на синдром Рихтера), которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов. Исключения могут быть сделаны для следующих случаев по усмотрению врача:

   1. Базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, или карцинома in situ шейки матки, или карцинома in situ предстательной железы в любое время до исследования.
   2. Другие виды рака, не указанные выше, которые были излечены хирургическим путем и/или лучевой терапией, от которых участник не заболевает в течение ≥ 3 лет без дальнейшего лечения.
8. Индивидуальная дисфункция системы органов, ограничивающая возможность получения исследуемого вмешательства, или любое другое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участников или повлиять на всасывание, распределение, метаболизм. , или выведение исследуемых вмешательств (например, рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить препарат, предшествовавшая значительная резекция кишечника или нарушение резорбции в желудочно-кишечном тракте).
9. Известный анамнез инфекции ВИЧ или любой активной значимой инфекции (например, бактериальной, вирусной или грибковой; включая участников с положительной ПЦР ДНК цитомегаловируса).
10. История или текущая подтвержденная ПМЛ.

11. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С:

    1. Участники с анти-HBc-положительным и отрицательным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должны иметь отрицательный результат ПЦР до рандомизации и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования. Те, у кого положительный результат HbsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены.
    2. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР перед рандомизацией. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
12. Любая предыдущая терапия, специфичная для ХЛЛ/СЛЛ, за исключением предшествующей терапии ритуксимабом, если она использовалась для лечения аутоиммунных цитопений, а не в качестве лечения против ХЛЛ/СЛЛ.
13. Использование кортикостероидов > 20 мг в течение 1 недели до первой дозы исследуемого вмешательства, за исключением случаев, когда это показано при других заболеваниях, таких как аутоиммунная цитопения, ингаляционные стероиды при астме, местное применение стероидов или в качестве премедикации перед введением исследуемого вмешательства или контраста. Исключаются участники, нуждающиеся в стероидах в суточных дозах > 20 мг, эквивалентных системному воздействию преднизолона в день, или те, кто принимает стероиды для контроля лейкемии или снижения количества лейкоцитов. Следует отметить, что пациенты могут получать кортикостероиды в дозах > 20 мг в соответствии с институциональными стандартами премедикации обинутузумабом до C1D1.
14. Предыдущая терапия радио- или токсин-конъюгированными антителами.
15. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или аутологичная трансплантация.
16. Известная история гиперчувствительности или анафилаксии для изучения вмешательства (вмешательств), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
17. Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома CYP3A4. Использование сильных ингибиторов CYP3A в течение 1 недели или сильных индукторов CYP3A в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата запрещено.
18. Требуется или прием антикоагулянтов варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (разрешены другие антикоагулянты).
19. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Участники, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
20. Вакцинация живыми вакцинами за 28 дней до регистрации для скрининга исследования.
21. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого вмешательства.
22. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании. Использование исследуемых агентов, которые мешают исследуемому вмешательству (вмешательствам), в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до регистрации для скрининга исследования.
23. Протромбиновое время (ПВ)/МНО или активированное частичное тромбопластиновое время в отсутствие волчаночного антикоагулянта > 2 × ВГН.
24. В настоящее время беременна (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормит грудью.
25. Женщины детородного возраста (WOCBP) отрицательный тест на беременность требуется для всех WOCBP в течение 21 дня до начала исследовательского вмешательства, после чего следует немедленная высокоэффективная контрацепция; дальнейшее тестирование на беременность будет проводиться ежемесячно).
26. Фертильные мужчины или WOCBP, если не выполняются следующие критерии: готовность использовать 2 надежных метода контрацепции, включая один высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла < 1) и один дополнительный эффективный (барьерный) метод во время исследовательского вмешательства и в течение 2 дней после приема акалабрутиниба. дозы (для WOCBP), через 30 дней после последней дозы венетоклакса (фертильные мужчины и WOCBP), через 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба для фертильных мужчин и через 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба для WOCBP.