Een studie van Acalabrutinib Plus Venetoclax versus Venetoclax Plus Obinutuzumab bij niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom (MAJIC)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer moet ≥ 18 jaar zijn op het moment van screening.
2. Gedocumenteerde TN CLL/SLL waarvoor behandeling nodig is volgens de iwCLL-richtlijnen 2018 (Hallek et al 2018).

3. Adequate BM-functie onafhankelijk van groeifactor- of bloedplaatjestransfusieondersteuning binnen 2 weken na aanvang van de screening als volgt, tenzij cytopenie het gevolg is van CLL/SLL:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 10 9 /L.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 30 × 10 9 /L; in gevallen van trombocytopenie die duidelijk het gevolg is van CLL/SLL (volgens het oordeel van de onderzoeker), dient het aantal bloedplaatjes ≥ 10 × 10 9 /L te zijn.

4. Geschatte CrCL > 30 ml/min berekend volgens Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of direct gemeten met 24-uurs urineverzameling.

   reuen:

   CrCL = Gewicht (kg) × (140 Leeftijd) (ml/min) 72 × serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   CrCL = gewicht (kg) × (leeftijd 140) × 0,85 (ml/min) 72 × serumcreatinine (mg/dl)

5. Adequate leverfunctie, zoals aangegeven door een totale bilirubine ≤ 1,5 × ULN, AST en ALT ≤ 3 × ULN-waarde, tenzij direct toe te schrijven aan de CLL/SLL van de deelnemer of aan het syndroom van Gilbert (de ULN is gebaseerd op instellingswaarden).
6. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus prestatiestatus 0 tot 2 zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de basislijn of de dag van de eerste dosering.
7. Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregels voor patiënten).
8. Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het slikken van capsules en tabletten.

Uitsluitingscriteria:

1. Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van vroegere of huidige ziekten die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen of die hun veiligheid of naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen of het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
2. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, zoals symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct, binnen 6 maanden na screening of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Opmerking: Deelnemers met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie kunnen zich inschrijven voor het onderzoek.
3. Actieve bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. Hemofilie of de ziekte van von Willebrand).
4. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura.
5. Voorgeschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte/gebeurtenis, waaronder beroerte of intracraniale bloeding, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studie-interventie.
6. Child-Pugh B/C levercirrose.

7. Voorgeschiedenis van eerdere of huidige maligniteit (inclusief maar niet beperkt tot bekend CZS-lymfoom/leukemie of bekende prolymfocytische leukemie of voorgeschiedenis van, of momenteel vermoed, het syndroom van Richter) die van invloed kan zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor het volgende op basis van het oordeel van de arts:

   1. Curatief behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of carcinoom in situ van de prostaat op enig moment voorafgaand aan het onderzoek.
   2. Andere kankers die hierboven niet zijn gespecificeerd en die curatief zijn behandeld door middel van chirurgie en/of bestralingstherapie waarvan de deelnemer ≥ 3 jaar ziektevrij is zonder verdere behandeling.
8. Een disfunctie van een individueel orgaansysteem die het vermogen om de onderzoeksinterventie te ontvangen beperkt of een andere levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemers in gevaar kan brengen of de absorptie, distributie, metabolisme kan verstoren of uitscheiding van de onderzoeksinterventies (bijv. refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekte, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, eerdere significante darmresectie of verminderde resorptie in het maagdarmkanaal).
9. Bekende geschiedenis van infectie met HIV of een actieve significante infectie (bijv. bacterieel, viraal of fungaal; inclusief deelnemers met positieve cytomegalovirus-DNA-PCR).
10. Geschiedenis van of aanhoudende bevestigde PML.

11. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt:

    1. Deelnemers die anti-HBc-positief zijn en die hepatitis-B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben vóór randomisatie en moeten bereid zijn om tijdens het onderzoek DNA-PCR-testen te ondergaan. Degenen die HbsAg-positief of hepatitis B PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    2. Deelnemers die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
12. Alle eerdere CLL/SLL-specifieke therapieën, behalve eerdere rituximab indien gebruikt voor auto-immune cytopenieën en niet als anti-CLL/SLL-behandeling.
13. Gebruik van corticosteroïden > 20 mg binnen 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, behalve zoals geïndiceerd voor andere medische aandoeningen, zoals auto-immune cytopenieën, inhalatiesteroïden voor astma, lokaal gebruik van steroïden of als premedicatie voor toediening van onderzoeksinterventie of contrastmiddel. Deelnemers die steroïden nodig hebben in dagelijkse doses > 20 mg prednison equivalente systemische blootstelling per dag, of degenen die steroïden toegediend krijgen om leukemie onder controle te houden of het aantal witte bloedcellen te verlagen, zijn uitgesloten. Merk op dat patiënten corticosteroïden kunnen krijgen in doses > 20 mg volgens de institutionele normen voor obinutuzumab-premedicatie voorafgaand aan C1D1.
14. Voorafgaande radio- of toxine-geconjugeerde antilichaamtherapie.
15. Eerdere allogene stamcel- of autologe transplantatie.
16. Bekende geschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie om interventie(s) te bestuderen, inclusief actieve product- of hulpstoffen.
17. Vereist behandeling met een sterke cytochroom CYP3A4-remmer/-inductor. Het gebruik van sterke CYP3A-remmers binnen 1 week of sterke CYP3A-inductoren binnen 3 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verboden.
18. Vereist of krijgt anticoagulantia met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (andere anticoagulantia zijn toegestaan).
19. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Opmerking: deelnemers die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
20. Vaccinatie met levende vaccins 28 dagen voorafgaand aan aanmelding voor studiescreening.
21. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na de eerste dosis studie-interventie. Opmerking: als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis studie-interventie.
22. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek. Gebruik van onderzoeksagentia die interfereren met de studie-interventie(s) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan registratie voor onderzoeksscreening.
23. Protrombinetijd (PT)/INR of geactiveerde partiële tromboplastinetijd, bij afwezigheid van lupus-anticoagulans, > 2 × ULN.
24. Momenteel zwanger (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.
25. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle WOCBP binnen 21 dagen voor aanvang van de studie-interventie, gevolgd door onmiddellijke zeer effectieve anticonceptie; verdere zwangerschapstesten zullen maandelijks worden uitgevoerd).
26. Vruchtbare mannen of WOCBP, tenzij aan de volgende criteria wordt voldaan: Bereid om 2 methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken, waaronder een zeer effectieve anticonceptiemethode (Pearl Index < 1) en een aanvullende effectieve (barrière)methode tijdens studie-interventie en gedurende 2 dagen na de laatste acalabrutinib dosis (voor WOCBP), 30 dagen na de laatste dosis venetoclax (vruchtbare mannen en WOCBP), en 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab voor vruchtbare mannen en 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab voor WOCBP.