Исследование X-VRD в сочетании с лечением CART-ASCT-CART2 у пациентов с NDMM с аномалиями P53

Критерии включения:

1. Готовность и возможность дать письменное информированное согласие (ICF).
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 65 лет.
3. Соответствовать международно признанным критериям диагностики впервые диагностированной множественной миеломы (китайские рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы (пересмотренные в 2022 г.) критерии)
4. Пациенты ранее не получали химиотерапию, связанную с множественной миеломой, ранее не получали обширную лучевую терапию таза (более половины области таза) и не получали предшествующую гормональную терапию против множественной миеломы, за исключением тех, кто использовал гормоны для не более 14 дней для контроля симптомов.

5. У пациента есть одно или несколько измеримых множественных миеломных поражений, которые должны включать одно из следующих состояний:

   • Белок М сыворотки ≥1,0 г/дл (10 г/л)
   • Белок М в моче ≥200 мг/24 ч
   • Свободная легкая цепь (sFLC) в сыворотке: соотношение κ/λ FLC ненормально и поражено FLC ≥10 мг/дл
6. Аномалии гена p53: плазматические клетки были обогащены иммуномагнитным методом CD138, а затем обнаружены с помощью FISH. Пороговое значение ≥20%., или мутация Р53 при секвенировании второго поколения.
7. Образец костного мозга подтверждается как BCMA-положительный с помощью проточной цитометрии или патологоанатомического исследования;
8. баллы по шкале ECOG 0–1;
9. Нет активной инфекции
10. Все скрининговые биохимии крови: анализы должны быть выполнены согласно протоколу и в течение 14 дней до зачисления. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям: a.TBIL<1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (<3 x ВГН у пациентов с синдромом Жильбера); б. АСТ и АЛТ <3 х ВГН; в. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитан по формуле Кокрофта-Голта).

12) нормальная функция легких и насыщение кислородом ≥ 92% на комнатном воздухе. 13) Рутинные анализы крови (выполнены в течение 7 дней, без переливания эритроцитов, без Г-КСФ/ГМ-КСФ/агонистов тромбоцитов, без медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга, без переливания тромбоцитов в течение 7 дней): лейкоциты ≥ 1,5 x 109/ L, ANC ≥ 1,0 x 109/л, Hb ≥ 85 г/л PLY ≥ 75 x 109/л (если BMPC < 50%) или PLT ≥ 50 x 109/л (если BMPC ≥ 50%) 14) Пациенты должны быть в состоянии принимать профилактическую антикоагулянтную терапию в соответствии с рекомендациями исследования.

15) Женщина не кормит грудью, не беременна и соглашается не беременеть в течение периода исследования и в течение следующих 12 месяцев. Пациенты мужского пола согласились с тем, что их супруги не будут беременеть в течение периода исследования и в течение 12 месяцев после него.

18) Желание и способность пройти процедуры обучения и последующие экзамены.

Критерий исключения:

1. Плазмоклеточный лейкоз.
2. Документально подтвержденный активный амилоидоз.
3. Множественная миелома с инвазией в центральную нервную систему (ЦНС)
4. Не подходит для аутологичной трансплантации стволовых клеток, например, при тяжелых сердечно-легочных заболеваниях.
5. Предварительное воздействие соединений селективных ингибиторов ядерного экспорта (SINE), включая селинексор.
6. Пациенты с периферической невропатией выше 2 степени или периферической невропатией выше 2 степени с болью на исходном уровне, независимо от того, получали ли они в настоящее время медикаментозную терапию.
7. Известная непереносимость, гиперчувствительность или противопоказания к глюкокортикоидам, бортезомибу, леналидомиду, селинексору и клеточным продуктам BCMA-CART.

8. Пациенты с нестабильным или активным заболеванием сердечно-сосудистой системы, отвечающие любому из следующего:

   1. Нестабильная стенокардия, симптоматическая ишемия миокарда, инфаркт миокарда или реконструкция коронарной артерии в течение 180 дней до первой дозы.
   2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (>140/90 мм рт.ст. с колебаниями АД более 180/100 мм рт.ст. в течение 6 месяцев).
   3. Неконтролируемые и клинически значимые нарушения проводимости (например, пациентов с желудочковыми аритмиями, контролируемыми антиаритмическими препаратами), не исключая пациентов с атриовентрикулярной (АВ) блокадой 1-й степени или бессимптомной блокадой передней левой ножки пучка Гиса/блокадой правой ножки пучка Гиса (БЛНПГ/БПНПГ)).
   4. Классификация застойной сердечной недостаточности (ЗСН) ≥ 3 степени по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по эхокардиографии.
   6. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 12 месяцев до скрининга.
   7. Наличие серьезного тромботического события до лечения.
9. Известный положительный серологический анализ на ВИЧ или ВИЧ-серопозитивность.
10. Активная инфекция гепатита В или С. Скрининг требует серологического тестирования на гепатит. Если поверхностный антиген гепатита В и ядро-антитело гепатита В были положительными, перед включением в исследование необходимо было получить отрицательный результат ДНК-полимеразной цепной реакции (ПЦР) (после терапии против гепатита В перед включением в исследование подтверждался отрицательный результат ДНК-полимеразной цепной реакции). Если антитела к гепатиту С были положительными, тест РНК-ПЦР должен быть отрицательным до зачисления.
11. Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью
13. Любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая влияет на способность пациента глотать таблетки, или любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может повлиять на всасывание исследуемого лечебного препарата.
14. Субъекты перенесли серьезную операцию в течение 2 недель до рандомизации (например, общая анестезия), или не полностью восстановились после операции, или операцию назначили в период исследования.
15. Получали живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до исследуемого лечения.
16. По мнению исследователя, любое состояние, включая, помимо прочего, серьезное психическое заболевание, заболевание или другие симптомы/состояния, которые могут повлиять на исследуемое лечение, соблюдение режима или возможность предоставления информированного согласия.
17. Необходимые лекарства или поддерживающая терапия противопоказаны при исследуемом лечении.
18. Любые заболевания или осложнения, которые могут помешать исследованию.
19. Пациенты не желают или не могут соблюдать схему исследования.