Badanie X-VRD w połączeniu z leczeniem CART-ASCT-CART2 u pacjentów z NDMM z nieprawidłowościami P53

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody (ICF).
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 65 lat.
3. Spełnij międzynarodowo przyjęte Kryteria rozpoznawania nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego (chińskie wytyczne dotyczące kryteriów diagnozowania i leczenia szpiczaka mnogiego (zaktualizowane w 2022 r.))
4. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii przeciw szpiczakowi mnogiemu, nie otrzymywali wcześniej intensywnej radioterapii miednicy (ponad połowa obszaru miednicy) ani nie otrzymywali wcześniej hormonalnej terapii przeciw szpiczakowi mnogiemu, z wyjątkiem tych, którzy stosowali hormony nie więcej niż 14 dni w celu opanowania objawów.

5. U pacjenta występuje jedna lub więcej mierzalnych zmian szpiczaka mnogiego, musi występować jeden z następujących warunków:

   • Białko M w surowicy ≥1,0 g/dL(10g/L)
   • Białko M w moczu ≥200 mg/24h
   • Łańcuch lekki wolny od surowicy (sFLC): Stosunek κ/λ FLC jest nieprawidłowy i dotyczy FLC ≥10 mg / dL
6. Nieprawidłowości genu p53: Komórki plazmatyczne zostały wzbogacone immunomagnetykiem CD138, a następnie wykryte metodą FISH. Odcięcie ≥20% lub mutacja P53 przez sekwencjonowanie drugiej generacji.
7. Próbka szpiku kostnego jest potwierdzona jako BCMA-dodatnia za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histopatologicznego;
8. Wyniki ECOG 0 - 1;
9. Brak aktywnej infekcji
10. Wszystkie przesiewowe badania biochemiczne krwi: badania należy wykonać zgodnie z protokołem iw ciągu 14 dni przed włączeniem. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria: a.TBIL<1,5 x górna granica normy (GGN) (<3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta); b.AST i ALT <3 x GGN; C. Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta).

12) prawidłowa czynność płuc i wysycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu pokojowym. 13) Rutynowe badania krwi (wykonane w ciągu 7 dni, bez transfuzji KKCz, bez G-CSF/GM-CSF/agonistów płytek krwi, bez korekty leków w ciągu 14 dni przed skriningiem, bez transfuzji PLT w ciągu 7 dni): WBC ≥ 1,5 x 109/ L, ANC ≥ 1,0 x 109/l, Hb ≥ 85 g/l PLY ≥ 75 x 109/l (jeśli BMPC < 50%) lub PLT ≥ 50 x 109/l (jeśli BMPC ≥ 50%) 14) Pacjenci muszą być w stanie podjąć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z zaleceniami badania.

15) Kobieta nie karmi piersią, nie jest w ciąży i zgadza się nie być w ciąży w okresie badania i przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci płci męskiej zgodzili się, że ich małżonek nie zajdzie w ciążę w okresie badania i przez 12 miesięcy po jego zakończeniu.

18) Chęć i zdolność do ukończenia procedur badawczych i badań kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Białaczka plazmocytowa.
2. Udokumentowana aktywna amyloidoza.
3. Szpiczak mnogi z naciekiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
4. Nie nadaje się do autologicznych przeszczepów komórek macierzystych, takich jak ciężkie zaburzenia sercowo-płucne
5. Wcześniejsza ekspozycja na selektywne inhibitory związków jądrowych (SINE), w tym Selinexor.
6. Pacjenci z neuropatią obwodową w stopniu większym niż 2. lub neuropatią obwodową w stopniu większym niż 2. z bólem na początku badania, niezależnie od tego, czy otrzymywali obecnie leczenie farmakologiczne
7. Znana nietolerancja, nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do glikokortykosteroidów, bortezomibu, lenalidomidu, Selinexoru i produktów komórkowych BCMA-CART.

8. Pacjenci z niestabilną lub czynną chorobą układu sercowo-naczyniowego, spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Niestabilna dławica piersiowa, objawowe niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego lub rekonstrukcja tętnicy wieńcowej w ciągu 180 dni przed podaniem pierwszej dawki.
   2. Niekontrolowane nadciśnienie (>140/90 mmHg z wahaniami ciśnienia krwi większymi niż 180/100 mmHg w okresie 6 miesięcy).
   3. Niekontrolowane i klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia (np. pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu kontrolowanymi lekami antyarytmicznymi), nie wyłączając pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) I stopnia lub bezobjawowym blokiem lewej przedniej odnogi pęczka Hisa/blokiem prawej odnogi pęczka Hisa (LAFB/RBBB)).
   4. Klasyfikacja zastoinowej niewydolności serca (CHF) stopnia ≥ 3, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu echokardiograficznym.
   6. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   7. Obecność poważnego zdarzenia zakrzepowego przed leczeniem.
9. Znana pozytywna serologia w kierunku HIV lub seropozytywność HIV.
10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Badania przesiewowe wymagają testów serologicznych w kierunku zapalenia wątroby. Jeśli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B były dodatnie, przed włączeniem do badania wymagany był ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy DNA (PCR) (po leczeniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B negatywny wynik PCR polimerazy DNA został potwierdzony przed włączeniem). Jeśli przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C były dodatnie, przed włączeniem do badania test PCR RNA powinien dać wynik ujemny
11. Oczekiwana długość życia <3 miesiące
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
13. Jakakolwiek czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która wpływa na zdolność pacjenta do połykania tabletek, lub jakakolwiek czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie badanego leku leczniczego
14. Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni przed randomizacją (na przykład znieczulenie ogólne) lub nie są w pełni wyzdrowieni po operacji lub operacja jest zorganizowana w okresie badania.
15. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem.
16. Zgodnie z oceną naukowca każdy stan, w tym między innymi poważna choroba psychiczna, choroba medyczna lub inne objawy/stany, które mogą mieć wpływ na leczenie w ramach badania, przestrzeganie zaleceń lub zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
17. W przypadku badanego leku przeciwwskazane jest podawanie niezbędnych leków lub terapii wspomagającej.
18. Wszelkie choroby lub powikłania, które mogą zakłócać badanie.
19. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do programu badań.