Uno studio sull'X-VRD combinato con il trattamento CART-ASCT-CART2 nei pazienti NDMM con anomalie P53

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto (ICF).
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 65 anni.
3. Soddisfare i criteri accettati a livello internazionale per la diagnosi del mieloma multiplo di nuova diagnosi (criteri delle linee guida cinesi per la diagnosi e la gestione del mieloma multiplo (riviste nel 2022))
4. I pazienti non hanno ricevuto una precedente chemioterapia correlata al mieloma multiplo, non hanno ricevuto una precedente radioterapia pelvica estesa (più della metà dell'area pelvica) e non hanno ricevuto una precedente terapia ormonale anti-mieloma multiplo, ad eccezione di coloro che hanno utilizzato ormoni per non più di 14 giorni per il controllo dei sintomi.

5. Il paziente ha una o più lesioni da mieloma multiplo misurabili, deve includere una delle seguenti condizioni:

   • Proteina sierica M≥1.0 g/dl(10g/l)
   • Proteina M urinaria≥200 mg/24h
   • Catena leggera libera del siero (sFLC): il rapporto κ/λ FLC è anormale e FLC interessato ≥10mg/dL
6. Anomalie del gene p53: le plasmacellule sono state arricchite da CD138 immunomagnetico e quindi rilevate da FISH. Cut-off ≥20%., o mutazione P53 mediante sequenziamento di seconda generazione.
7. Il campione di midollo osseo è confermato come BCMA positivo mediante citometria a flusso o esame patologico;
8. Punteggio ECOG 0 - 1;
9. Nessuna infezione attiva
10. Tutti gli screening biochimici del sangue: i test devono essere eseguiti secondo il protocollo ed entro 14 giorni prima dell'arruolamento. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: a.TBIL<1,5 x limite superiore della norma (ULN) (<3 x ULN nei pazienti con sindrome di Gilbert); b.AST e ALT <3 x ULN.; C. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockroft-Gault).

12)funzione polmonare normale e saturazione di ossigeno ≥ 92% in aria ambiente. 13) Esami del sangue di routine (eseguiti entro 7 giorni, nessuna trasfusione di RBC, nessun G-CSF/GM-CSF/agonisti piastrinici, nessuna correzione del farmaco entro 14 giorni prima dello screening, nessuna trasfusione di PLT entro 7 giorni): WBC ≥ 1,5 x 109/ L, ANC ≥ 1,0 x 109/L, Hb ≥ 85 g/L PLY ≥ 75 x 109/L (se BMPC < 50%) o PLT ≥ 50 x 109/L (se BMPC ≥ 50%) 14) I pazienti devono essere in grado di assumere la terapia anticoagulante profilattica come raccomandato dallo studio.

15) La donna non sta allattando, non è incinta e accetta di non essere incinta durante il periodo dello studio e per i successivi 12 mesi. I pazienti di sesso maschile hanno concordato che il loro coniuge non sarebbe rimasto incinta durante il periodo di studio e per i 12 mesi successivi.

18) Disponibilità e capacità di completare le procedure di studio e gli esami di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia plasmacellulare.
2. Amiloidosi attiva documentata.
3. Mieloma multiplo con invasione del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Non adatto per il trapianto di cellule staminali autologhe, come gravi disturbi cardiopolmonari
5. Precedente esposizione a composti inibitori selettivi di esportazione nucleare (SINE), incluso Selinexor.
6. Pazienti con neuropatia periferica superiore al grado 2 o neuropatia periferica superiore al grado 2 con dolore al basale, indipendentemente dal fatto che stessero attualmente ricevendo una terapia medica
7. Intolleranza, ipersensibilità o controindicazione nota a glucocorticoidi, bortezomib, lenalidomide, Selinexor e prodotti cellulari BCMA-CART.

8. Pazienti con malattia del sistema cardiovascolare instabile o attiva, che soddisfano uno dei seguenti:

   1. Angina pectoris instabile, ischemia miocardica sintomatica, infarto del miocardio o ricostruzione dell'arteria coronarica nei 180 giorni precedenti la prima dose.
   2. Ipertensione incontrollata (>140/90 mmHg con fluttuazioni della pressione arteriosa superiori a 180/100 mmHg in un periodo di 6 mesi).
   3. Anomalie di conduzione non controllate e clinicamente significative (ad es. pazienti con aritmie ventricolari controllate da farmaci antiaritmici), esclusi i pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di 1o grado o blocco di branca anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destro (LAFB/RBBB)).
   4. Classificazione dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) ≥ grado 3 come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia.
   6. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 12 mesi precedenti lo screening.
   7. Presenza di un grave evento trombotico prima del trattamento.
9. Sierologia positiva nota per HIV o sieropositività HIV.
10. Infezione attiva da epatite B o C. Lo screening richiede test sierologici per l'epatite. Se l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo centrale dell'epatite B erano positivi, era necessario un risultato negativo della reazione a catena della DNA polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento (dopo la terapia anti-epatite B, un risultato negativo della PCR della DNA polimerasi era confermato prima dell'arruolamento). Se l'anticorpo dell'epatite C era positivo, il test PCR dell'RNA dovrebbe essere negativo prima dell'arruolamento
11. Aspettativa di vita <3 mesi
12. Donne in gravidanza o allattamento
13. Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che influisca sulla capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che possa influire sull'assorbimento del farmaco di trattamento studiato
14. I soggetti hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della randomizzazione (ad esempio, anestesia generale), o non si sono completamente ripresi dall'intervento chirurgico, o l'intervento chirurgico è stato organizzato durante il periodo di studio.
15. - Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del trattamento in studio.
16. Secondo il giudizio del ricercatore, qualsiasi condizione inclusa ma non limitata a grave malattia mentale, malattia medica o altri sintomi/condizioni che possono influenzare il trattamento dello studio, la compliance o la capacità di fornire il consenso informato.
17. I farmaci necessari o la terapia di supporto sono controindicati con il trattamento in studio.
18. Qualsiasi malattia o complicazione che possa interferire con lo studio.
19. I pazienti non sono disposti o non possono aderire al programma di studio.