Un estudio de X-VRD combinado con el tratamiento CART-ASCT-CART2 en pacientes NDMM con anomalías P53

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito (ICF) .
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 65 años.
3. Cumplir con los Criterios internacionalmente aceptados para el diagnóstico de mieloma múltiple recién diagnosticado (criterios de las directrices chinas para el diagnóstico y manejo del mieloma múltiple (revisado en 2022))
4. Los pacientes no han recibido quimioterapia previa relacionada con el mieloma múltiple, no han recibido radioterapia pélvica extensa previa (más de la mitad del área pélvica) y no han recibido terapia hormonal previa contra el mieloma múltiple, excepto aquellos que han usado hormonas para no más de 14 días para el control de los síntomas.

5. El paciente que tenga una o más lesiones medibles de mieloma múltiple, debe incluir una de las siguientes condiciones:

   • Proteína M sérica≥1,0 g/dL (10 g/L)
   • Proteína M en orina≥200 mg/24h
   • Cadena ligera libre en suero (sFLC): la relación κ/λ FLC es anormal y FLC afectada ≥10 mg/dL
6. Anomalías en el gen p53: las células plasmáticas se enriquecieron con CD138 inmunomagnético y luego se detectaron mediante FISH. Cut-off ≥20%, o mutación P53 por secuenciación de segunda generación.
7. La muestra de médula ósea se confirma como BCMA positiva mediante citometría de flujo o examen patológico;
8. puntuaciones ECOG 0 - 1;
9. Sin infección activa
10. Todos los exámenes de bioquímica sanguínea: las pruebas deben realizarse de acuerdo con el protocolo y dentro de los 14 días antes de la inscripción. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios: a.TBIL <1,5 x límite superior normal (ULN) (<3 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert); b.AST y ALT <3 x LSN.; C. Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado con la fórmula de Cockroft-Gault).

12) función pulmonar normal y saturación de oxígeno ≥ 92% con aire ambiente. 13) Análisis de sangre de rutina (realizados dentro de los 7 días, sin transfusión de glóbulos rojos, sin G-CSF/GM-CSF/agonistas plaquetarios, sin corrección de medicamentos dentro de los 14 días antes de la selección, sin transfusión de PLT dentro de los 7 días): WBC ≥ 1,5 x 109/ L, ANC ≥ 1,0 x 109/L, Hb ≥ 85 g/L PLY ≥ 75 x 109/L (si BMPC < 50 %) o PLT ≥ 50 x 109/L (si BMPC ≥ 50 %) 14) Los pacientes deben ser capaz de tomar la terapia anticoagulante profiláctica según lo recomendado por el estudio.

15) La mujer no está amamantando, no está embarazada y acepta no estar embarazada durante el período de estudio y durante los siguientes 12 meses. Los pacientes varones acordaron que su cónyuge no quedaría embarazada durante el período de estudio y durante los 12 meses posteriores.

18) Dispuesto y capaz de completar los procedimientos de estudio y exámenes de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Leucemia de células plasmáticas.
2. Amiloidosis activa documentada.
3. Mieloma múltiple con invasión del sistema nervioso central (SNC)
4. No apto para el trasplante autólogo de células madre, como los trastornos cardiopulmonares graves
5. Exposición previa a inhibidores selectivos de compuestos de exportación nuclear (SINE), incluido Selinexor.
6. Pacientes con neuropatía periférica mayor de grado 2 o neuropatía periférica mayor de grado 2 con dolor al inicio del estudio, independientemente de si actualmente recibían tratamiento médico
7. Intolerancia conocida, hipersensibilidad o contraindicación a los glucocorticoides, bortezomib, lenalidomida, Selinexor y productos celulares BCMA-CART.

8. Pacientes con enfermedad del sistema cardiovascular inestable o activa, que cumplan cualquiera de los siguientes:

   1. Angina de pecho inestable, isquemia miocárdica sintomática, infarto de miocardio o reconstrucción de la arteria coronaria en los 180 días anteriores a la primera dosis.
   2. Hipertensión no controlada (>140/90 mmHg con fluctuaciones de la presión arterial de más de 180/100 mmHg durante un período de 6 meses).
   3. Alteraciones de la conducción no controladas y clínicamente significativas (p. pacientes con arritmias ventriculares controladas con medicación antiarrítmica), sin excluir a los pacientes con bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado o bloqueo de rama anterior izquierda del haz de His/bloqueo de rama derecha del haz de His (LAFB/BRD) asintomáticos).
   4. Clasificación de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ≥ grado 3 según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en la ecocardiografía.
   6. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 12 meses anteriores a la selección.
   7. Presencia de un evento trombótico grave previo al tratamiento.
9. Serología positiva conocida para VIH o seropositividad para VIH.
10. Infección activa por hepatitis B o C. La detección requiere pruebas serológicas para la hepatitis. Si el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo central de la hepatitis B eran positivos, se necesitaba un resultado negativo de la reacción en cadena (PCR) de la ADN polimerasa antes de la inscripción (después de la terapia contra la hepatitis B, se confirmó un resultado negativo de la PCR de la ADN polimerasa antes de la inscripción). Si el anticuerpo contra la hepatitis C fue positivo, la prueba de PCR de ARN debe ser negativa antes de la inscripción.
11. Esperanza de vida de <3 meses
12. Mujeres que están embarazadas o amamantando
13. Cualquier disfunción gastrointestinal activa que afecte la capacidad del paciente para tragar tabletas, o cualquier disfunción gastrointestinal activa que pueda afectar la absorción del medicamento de tratamiento estudiado.
14. Los sujetos se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización (por ejemplo, anestesia general), o no se recuperaron por completo de la cirugía, o la cirugía se programó durante el período de estudio.
15. Recibió la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
16. De acuerdo con el juicio del investigador, cualquier condición que incluya, entre otras, enfermedades mentales graves, enfermedades médicas u otros síntomas/condiciones que puedan afectar el tratamiento del estudio, el cumplimiento o la capacidad de proporcionar un consentimiento informado.
17. La medicación necesaria o la terapia de apoyo están contraindicadas con el tratamiento del estudio.
18. Cualquier enfermedad o complicación que pueda interferir con el estudio.
19. Los pacientes no están dispuestos o no pueden cumplir con el esquema de estudio.