Een studie van X-VRD gecombineerd met CART-ASCT-CART2-behandeling bij NDMM-patiënten met P53-afwijkingen

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) te geven.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 65 jaar.
3. Voldoen aan de internationaal aanvaarde criteria voor de diagnose van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van multipel myeloom (herzien in 2022) criteria)
4. Patiënten hebben niet eerder anti-multipel myeloom-gerelateerde chemotherapie gekregen, hebben niet eerder uitgebreide bekkenradiotherapie gekregen (meer dan de helft van het bekkengebied) en hebben niet eerder anti-multipel myeloom hormoontherapie gekregen, behalve degenen die hormonen hebben gebruikt voor niet meer dan 14 dagen voor symptoombestrijding.

5. De patiënt heeft een of meer meetbare laesies van multipel myeloom en moet een van de volgende aandoeningen hebben:

   • Serum M-eiwit ≥1,0 g/dL (10g/L)
   • Urine M-eiwit ≥200 mg/24u
   • Serumvrije lichte keten (sFLC): κ/λ FLC-ratio is abnormaal en beïnvloed FLC ≥10mg/dL
6. Afwijkingen van het p53-gen: Plasmacellen werden verrijkt met CD138 immunomagnetisch en vervolgens gedetecteerd door FISH. Cut-off ≥20%., of P53-mutatie door sequencing van de tweede generatie.
7. Beenmergmonster wordt bevestigd als BCMA-positief door flowcytometrie of pathologisch onderzoek;
8. ECOG scoort 0 - 1;
9. Geen actieve infectie
10. Alle screening bloedbiochemie: tests moeten worden uitgevoerd volgens het protocol en binnen 14 dagen vóór inschrijving. Laboratoriumwaarden voor screening moeten aan de volgende criteria voldoen: a.TBIL <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (<3 x ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert); b.AST en ALT <3 x ULN.; C. Creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend met de formule van Cockroft-Gault).

12) normale longfunctie en zuurstofverzadiging ≥ 92% op kamerlucht. 13) Routinematig bloedonderzoek (uitgevoerd binnen 7 dagen, geen RBC-transfusie, geen G-CSF/GM-CSF/bloedplaatjes-agonisten, geen geneesmiddelcorrectie binnen 14 dagen voor screening, geen PLT-transfusie binnen 7 dagen): WBC ≥ 1,5 x 109/ L, ANC ≥ 1,0 x 109/L, Hb ≥ 85 g/L PLY ≥ 75 x 109/L (als BMPC < 50%) of PLT ≥ 50 x 109/L (als BMPC ≥ 50%) 14) Patiënten moeten in staat om profylactische anticoagulantia te nemen zoals aanbevolen door de studie.

15) De vrouw geeft geen borstvoeding, is niet zwanger en gaat ermee akkoord niet zwanger te zijn tijdens de onderzoeksperiode en de daaropvolgende 12 maanden. Mannelijke patiënten waren het erover eens dat hun partner niet zwanger zou worden tijdens de studieperiode en gedurende 12 maanden daarna.

18) Bereid en in staat om de studieprocedures en vervolgonderzoeken af ​​te ronden.

Uitsluitingscriteria:

1. Plasmacelleukemie.
2. Gedocumenteerde actieve amyloïdose.
3. Multipel myeloom met invasie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Niet geschikt voor autologe stamceltransplantatie, zoals ernstige hart- en longaandoeningen
5. Eerdere blootstelling aan selectieve remmers van nucleaire export (SINE) verbindingen, waaronder Selinexor.
6. Patiënten met perifere neuropathie groter dan graad 2 of perifere neuropathie groter dan graad 2 met pijn bij baseline, ongeacht of ze momenteel medische therapie kregen
7. Bekende intolerantie, overgevoeligheid of contra-indicatie voor glucocorticoïden, bortezomib, lenalidomide, Selinexor en BCMA-CART cellulaire producten.

8. Patiënten met een instabiele of actieve ziekte van het cardiovasculaire systeem die aan een van de volgende criteria voldoen:

   1. Instabiele angina pectoris, symptomatische myocardischemie, myocardinfarct of reconstructie van de kransslagader binnen 180 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
   2. Ongecontroleerde hypertensie (>140/90 mmHg met bloeddrukschommelingen van meer dan 180/100 mmHg gedurende een periode van 6 maanden).
   3. Ongecontroleerde en klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. patiënten met ventriculaire aritmieën die onder controle worden gehouden door anti-aritmica), niet uitgezonderd patiënten met 1e graads atrioventriculair (AV) blok of asymptomatisch linker voorste bundeltakblok/rechter bundeltakblok (LAFB/RBBB)).
   4. Congestief hartfalen (CHF) classificatie ≥ graad 3 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
   5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie.
   6. Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
   7. Aanwezigheid van een ernstige trombotische gebeurtenis voorafgaand aan de behandeling.
9. Bekende positieve serologie voor HIV of HIV-seropositiviteit.
10. Actieve hepatitis B- of C-infectie. Screening vereist serologische tests voor hepatitis. Als hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis B-kernantilichaam positief waren, was een negatief resultaat van de DNA-polymerasekettingreactie (PCR) nodig vóór inschrijving (na anti-hepatitis B-therapie werd een negatief DNA-polymerase PCR-resultaat bevestigd vóór inschrijving). Als het hepatitis C-antilichaam positief was, zou de RNA-PCR-test voorafgaand aan inschrijving negatief moeten zijn
11. Levensverwachting van <3 maanden
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
13. Elke actieve gastro-intestinale disfunctie die het vermogen van de patiënt om tabletten door te slikken beïnvloedt, of elke actieve gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van de onderzochte behandelingsmedicatie kan beïnvloeden
14. Proefpersonen ondergingen een grote operatie binnen 2 weken voor randomisatie (bijvoorbeeld algemene anesthesie), of zijn niet volledig hersteld van de operatie, of er wordt een operatie gepland tijdens de studieperiode.
15. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.
16. Volgens het oordeel van de onderzoeker, elke aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ernstige psychische aandoeningen, medische aandoeningen of andere symptomen/aandoeningen die van invloed kunnen zijn op de studiebehandeling, therapietrouw of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven.
17. Noodzakelijke medicatie of ondersteunende therapie is gecontra-indiceerd bij studiebehandeling.
18. Alle ziekten of complicaties die het onderzoek kunnen verstoren.
19. Patiënten willen of kunnen het studieschema niet naleven.