Исследование по оценке лечения IMGS-001 у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Часть 1. Повышение дозы: у пациентов должны быть гистологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, прогрессирование которых произошло после приема соответствующих линий стандартной терапии, которые, как известно, потенциально приносят клиническую пользу.

• Часть 2. Увеличение дозы. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический рак одного из следующих заранее определенных типов опухоли и соответствовать опухолеспецифичным критериям:

  1. Яичники: неэффективность или непереносимость предыдущих линий соответствующего стандарта химиотерапии и схем таргетной терапии. Должен быть наивным к лечению агентами, нацеленными на PD-1 и PD-L1.
  2. Колоректальный: неэффективность или непереносимость предыдущих линий соответствующего стандарта химиотерапии и схем таргетной терапии. Должен быть наивным к лечению агентами, нацеленными на PD-1 и PD-L1.
  3. Тройной негативный рак молочной железы: неэффективность или непереносимость предыдущих линий соответствующей стандартной химиотерапии и схем таргетной терапии. Не удалось, не удалось ответить или имеется непереносимость предшествующей терапии иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1).
  4. Мочевой пузырь: неэффективность или непереносимость предыдущих линий соответствующего стандарта химиотерапии и схем таргетной терапии. Не удалось, не удалось ответить или имеется непереносимость предшествующей терапии иммунных контрольных точек (например, анти-PD-L1).
  5. Желудок/пищевод: неэффективность или непереносимость предшествующих линий соответствующего стандарта химиотерапии и схем таргетной терапии рака желудка или пищевода (желудочно-пищеводного перехода [GEJ] или аденокарциномы пищевода). Не удалось, не удалось ответить или имеется непереносимость предшествующей терапии иммунных контрольных точек (например, анти-PD-L1).
• Пациенты с раком предстательной железы, включенные в Часть 1 с увеличением дозы, должны продолжать текущую андрогендепривационную терапию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или перенесли двустороннюю орхиэктомию (хирургическую или медицинскую кастрацию) и должны иметь уровень тестостерона в сыворотке крови <1,73 нмоль/л (50) нг/дл) при скрининге.

• Пациенты, подходящие для включения в когорты с предшествующей терапией иммунных контрольных точек, должны соответствовать следующим критериям:

  1. Получил как минимум 2 дозы одобренного или исследуемого ингибитора анти-PD-1 или анти-PD-L1.
  2. Последняя доза терапии должна быть принята не менее чем за 28 дней до 1-го дня цикла 1.
  3. К пациентам, имеющим право на участие в исследовании, относятся пациенты, получавшие препараты против PD-1/анти PD-L1, у которых после ответа на предыдущую терапию наблюдалось прогрессирование, а также те пациенты, у которых не удалось продемонстрировать какой-либо ответ на предыдущую терапию.
• Пациенты, участвующие в Части 2 (Фаза 1b), должны иметь подтвержденную положительную экспрессию PD-L1 (CPS ≥ 5 или TPS ≥ 5%).
• Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

• По крайней мере, одно измеримое поражение согласно определению iRECIST.

  а. Поражение, которое ранее подвергалось облучению, можно считать целевым поражением только в том случае, если оно поддается измерению с помощью iRECIST, имеет документально подтвержденное прогрессирование и четко определено.

• У пациентов должно быть нецелевое поражение, которое можно подвергнуть биопсии. Если у пациента имеется только одно целевое поражение (и нет нецелевых поражений), то целевое поражение, используемое для биопсии, должно быть ≥ 2 см в наибольшем диаметре. Субъекты, подходящие для биопсии, должны быть клинически подходящими, включая доступные образцы и от соответствующих субъектов, не представляющих высокого риска серьезных осложнений. Субъекты фазы 1а, которые не могут пройти биопсию при скрининге, должны предоставить архивную опухолевую ткань, полученную в течение последних 6 месяцев.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга и органов, как это определено:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10^9/л.
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100,0×10^9/л.
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
  4. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
  5. Функциональный тест печени: АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 раза выше институциональной ВГН.
  6. Общий билирубин: ≤ 1,5 x ВГН.

Критерий исключения:

• Прием любого исследуемого или традиционного противоракового препарата/терапии в течение 21 дня после 1-го цикла и 1-го дня.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней после 1-го дня 1-го цикла. Разрешены ингаляционные и интраназальные кортикостероиды.
• Текущий или предшествующий прием интерлейкина-2, интерферона или других иммунотерапевтических препаратов в течение 28 дней после 1-го дня 1-го цикла.
• Живая вакцина в течение 28 дней до цикла 1, дня 1.
• Любая токсичность от предшествующей стандартной терапии, которая не достигла уровня ≤ 1 или исходного уровня в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5.0 на момент предоставления согласия. Алопеция является исключением. Любые пациенты с необратимой токсичностью 1 или 2 степени, которые считаются стабильными, могут быть включены в исследование после обсуждения с медицинским наблюдателем.
• Предыдущая токсичность анти-PD-1 или анти-PD-L1 степени 3 или 4, приведшая к прекращению лечения препаратом.
• Вторичная злокачественная опухоль, отличная от целевой злокачественной опухоли, которую необходимо исследовать в этом исследовании в течение последних 2 лет.
• Инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или значительные сердечные аритмии в течение 3 месяцев после включения в исследование.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) или легочная эмболия, в течение 3 месяцев после включения в исследование.
• Острый дивертикулит в анамнезе, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, канцероматоз брюшной полости, перфорация кишечника или другие известные факторы риска перфорации кишечника.
• Активные, неконтролируемые или ранее документированные аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, системную склеродермию, системную красную волчанку или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера). Разрешены алопеция, витилиго, целиакия, контролируемая диетой, а также хронические заболевания кожи, не требующие системной терапии/иммуносупрессивного лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную инфекцию, требующую системной терапии, неконтролируемую гипертензию (> 150/90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медицинское лечение), неконтролируемую астму, психические заболевания/социальные ситуации, злоупотребление психоактивными веществами или другие основные заболевания, которые ограничивают соблюдение требований исследования. затрудняют интерпретацию НЯ, существенно увеличивают риск развития НЯ или делают опасным применение исследуемого препарата.
• Активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (Исключение: пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ [например, CD4 ≥ 350 клеток/мкл и неопределяемой вирусной нагрузкой], которые принимали эффективный [препарат, дозировку и схему лечения, связанную со снижением и контролем вирусная нагрузка] антиретровирусная терапия [АРТ] в течение ≥ 4 недель). Пациенты с историей оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев не имеют права на участие.
• Активная или хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Пациенты с историей инфекции ВГС должны пройти курс лечения противовирусными препаратами и иметь вирусную нагрузку ниже предела количественного определения. К участию в программе допускаются пациенты с положительным антителом к ​​ВГС (Ab), но отрицательным по РНК ВГС вследствие предыдущего лечения или естественного разрешения.
• История трансплантации твердых органов.
• Недавно диагностированное, неконтролируемое и/или нелеченное заболевание центральной нервной системы, связанное с раком. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые радиографически или клинически стабильны в течение как минимум 28 дней после терапии и не имеют признаков кавитации или кровоизлияния в очаги поражения головного мозга, имеют право на участие, если они бессимптомны и не нуждаются в кортикостероидах (пациент должен прекратить лечение). стероиды по крайней мере за 14 дней до цикла 1 (день 1).
• Масштабная операция, открытая биопсия или значительная травма в течение 28 дней после 1-го дня 1-го цикла или все еще восстанавливающийся после предыдущей операции. Установка порта и другие местные процедуры разрешены, если они завершены не менее чем за 48 часов до первого дня цикла 1.
• Ранее в анамнезе был пневмонит или интерстициальное заболевание легких, потребовавшее применения стероидов, или у кого в настоящее время имеется пневмонит или интерстициальное заболевание легких.