Studie zur Bewertung der IMGS-001-Behandlung bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Teil 1 Dosissteigerung: Bei den Patienten müssen histologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren vorliegen, die nach Erhalt geeigneter Standardtherapielinien, von denen bekannt ist, dass sie potenziell einen klinischen Nutzen bringen, fortgeschritten sind.

• Teil 2 Dosiserweiterung: Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs in einem der folgenden vorab festgelegten Tumortypen haben und tumorspezifische Kriterien erfüllen:

  1. Eierstock: Fehlgeschlagen oder intolerant gegenüber vorherigen Linien einer angemessenen Standard-Chemotherapie und gezielten Therapieschemata. Muss gegenüber einer Behandlung mit PD-1- und PD-L1-Targeting-Wirkstoffen unvoreingenommen sein.
  2. Kolorektal: Fehlgeschlagen oder intolerant gegenüber vorherigen Linien einer angemessenen Standard-Chemotherapie und gezielten Therapieschemata. Muss gegenüber einer Behandlung mit PD-1- und PD-L1-Targeting-Wirkstoffen unvoreingenommen sein.
  3. Dreifach negativer Brustkrebs: Bisherige Maßnahmen zur angemessenen Standard-Chemotherapie und gezielten Therapieschemata sind fehlgeschlagen oder wurden nicht vertragen. Versagte, reagierte nicht auf eine vorherige Immun-Checkpoint-Therapie (z. B. Anti-PD-1) oder verträgte sie nicht.
  4. Blase: Frühere Behandlungen mit angemessener Standard-Chemotherapie und gezielten Therapieschemata sind fehlgeschlagen oder wurden nicht vertragen. Versagte, reagierte nicht auf eine vorangegangene Immun-Checkpoint-Therapie (z. B. Anti-PD-L1) oder verträgte sie nicht.
  5. Magen/Ösophagus: Versagt oder unverträglich gegenüber vorherigen Linien einer angemessenen Standard-Chemotherapie und gezielten Therapieschemata für Magen- oder Speiseröhrenkrebs (gastroösophagealer Übergang [GEJ] oder Adenokarzinom der Speiseröhre). Versagte, reagierte nicht auf eine vorangegangene Immun-Checkpoint-Therapie (z. B. Anti-PD-L1) oder verträgte sie nicht.
• Prostatakrebspatienten, die in Teil 1 der Dosissteigerung aufgenommen werden, müssen ihre laufende Androgenentzugstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon fortsetzen oder sich einer bilateralen Orchiektomie (chirurgische oder medizinische Kastration) unterzogen haben und einen Serumtestosteronspiegel von ≤ 1,73 nmol/L (50) haben ng/dL) beim Screening.

• Patienten, die zur Aufnahme in Kohorten mit vorheriger Immun-Checkpoint-Therapie berechtigt sind, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Sie haben mindestens 2 Dosen eines zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Inhibitors erhalten.
  2. Die letzte Therapiedosis muss ≥ 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, erfolgt sein.
  3. Zu den teilnahmeberechtigten Patienten gehören Patienten, die mit Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Medikamenten behandelt werden und bei denen nach Ansprechen auf eine vorherige Therapie Fortschritte erzielt wurden, sowie solche, bei denen auf eine vorherige Therapie kein Ansprechen zu erkennen war.
• Patienten, die an Teil 2 (Phase 1b) teilnehmen, müssen eine bestätigte positive PD-L1-Expression haben (CPS ≥ 5 oder TPS ≥ 5 %).
• Mann oder Frau ≥ 18 Jahre.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.
• Lebenserwartung > 3 Monate.

• Mindestens eine messbare Läsion gemäß iRECIST.

  A. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nur dann als Zielläsion betrachtet werden, wenn sie per iRECIST messbar ist, eine dokumentierte Progression aufweist und klar definiert ist.

• Die Patienten müssen eine Nichtzielläsion haben, die biopsiert werden kann. Wenn ein Patient nur eine Zielläsion hat (und keine Nicht-Zielläsionen), muss die für die Biopsie verwendete Zielläsion einen längsten Durchmesser von ≥ 2 cm haben. Geeignete Probanden für eine Biopsie müssen klinisch geeignet sein, einschließlich verfügbarer Proben und von geeigneten Probanden, ohne dass ein hohes Risiko schwerwiegender Komplikationen besteht. Probanden in Phase 1a, die sich beim Screening keiner Biopsie unterziehen können, müssen archiviertes Tumorgewebe einreichen, das innerhalb der letzten 6 Monate entnommen wurde.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion verfügen, wie definiert durch:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L.
  2. Thrombozytenzahl von ≥ 100,0×10^9/L.
  3. Hämoglobin von ≥ 9,0 g/dl.
  4. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.
  5. Leberfunktionstest: AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5-faches der institutionellen ULN.
  6. Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt eines Prüfpräparats oder einer konventionellen Krebsmedikamente/-therapie innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. Inhalative und intranasale Kortikosteroide sind erlaubt.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von Interleukin-2, Interferon oder anderen Immuntherapie-Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.
• Jegliche Toxizität aus einer früheren Standardtherapie, die zum Zeitpunkt der Einwilligung nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute abgeklungen ist. Eine Ausnahme bildet die Alopezie. Alle Patienten mit irreversiblen Toxizitäten Grad 1 oder Grad 2, die als stabil gelten, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden.
• Frühere Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-bedingte Toxizität Grad 3 oder Grad 4, die zum Absetzen der Behandlung mit dem Arzneimittel führte.
• Sekundärer bösartiger Tumor, der nicht der Zielmalignität entspricht, die in dieser Studie innerhalb der letzten 2 Jahre untersucht werden soll.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, ischämischer Herzkrankheit, symptomatischer Herzinsuffizienz (Klasse III IV der New York Heart Association (NYHA)) oder erheblichen Herzrhythmusstörungen innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss.
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle) oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss.
• Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler (GI) Obstruktion, abdominaler Karzinomatose, Darmperforation oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Darmperforation.
• Aktive, unkontrollierte oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose (Sklerodermie), systemischer Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose). Zugelassen sind Alopezie, Vitiligo, durch Diät kontrollierte Zöliakie und chronische Hauterkrankungen, die keiner systemischen Therapie/immunsuppressiven Behandlung bedürfen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich aktiver Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, unkontrollierter Bluthochdruck (> 150/90 mm Hg trotz optimaler medizinischer Behandlung), unkontrolliertes Asthma, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, Drogenmissbrauch oder andere Grunderkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, die Interpretation von Nebenwirkungen erschweren, das Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen erheblich erhöhen oder die Verabreichung einer Studienbehandlung gefährlich machen.
• Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Ausnahme: Patienten mit gut kontrolliertem HIV [z. B. CD4 ≥ 350 Zellen/ul und nicht nachweisbarer Viruslast], die ein wirksames [Medikament, Dosierung und Zeitplan im Zusammenhang mit der Reduzierung und Kontrolle von] erhalten haben die Viruslast] antiretrovirale Therapie [ART] für ≥ 4 Wochen sind förderfähig). Patienten mit einer Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definieren, in den letzten 12 Monaten sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze aufweisen. Teilnahmeberechtigt ist ein Patient, der HCV-Antikörper (Ab) positiv, aber aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Heilung HCV-RNA-negativ ist.
• Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Neu diagnostizierte, unkontrollierte und/oder unbehandelte krebsbedingte Erkrankung des Zentralnervensystems. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 28 Tage nach der Therapie radiologisch oder klinisch stabil sind und keine Anzeichen von Kavitation oder Blutung in der/den Hirnläsion(en) aufweisen, kommen in Frage, wenn sie asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide benötigen (der Patient muss die Behandlung abgebrochen haben). Steroide mindestens 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1).
• Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, oder sich noch von einer früheren Operation erholen. Die Platzierung von Ports und andere örtliche Verfahren sind zulässig, wenn sie mindestens 48 Stunden vor Zyklus 1, Tag 1, abgeschlossen sind.
• Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder die derzeit an Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung leiden.