Прецизионное исследование рифампина (P-RIF)
19 марта 2024 г. обновлено: Scott Heysell, MD, University of Virginia
Прецизионное исследование рифампина: P-RIF
Индивидуальная фармакокинетическая вариабельность является важной причиной неудач в лечении туберкулеза (ТБ), особенно среди групп населения, страдающих от недостаточного питания, а субоптимальные концентрации лекарств в сыворотке связаны с задержкой ответа на лечение, смертью и приобретенной бактериальной лекарственной устойчивостью.
Воздействие лекарственного средства в сыворотке можно приблизительно оценить по выведению с мочой, измеренному с помощью спектрофотометрии, что заменяет необходимость в специальном оборудовании для тестирования сыворотки.
Мы также обнаружили, что фармакокинетическая вариабельность противотуберкулезных препаратов связана с нагрузкой кишечных патогенов.
Наша общая гипотеза заключается в том, что спектрофотометрия мочи позволит выявить людей с концентрациями рифампицина в сыворотке ниже целевых, которые можно скорректировать до целевых уровней после корректировки дозы, что подтверждается масс-спектрометрией сыворотки.
Таким образом, этот протокол включает клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности корректировки дозы рифампицина на основе уровней экскреции с мочой среди взрослых и детей, которые проходят лечение от лекарственно-чувствительного туберкулеза легких в нашем многолетнем совместном исследовательском центре в лютеранской больнице Хайдом, Танзания.
Обзор исследования
Статус
Еще не набирают
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это исследование проводится в одном месте в лютеранской больнице Хайдом, региональной специализированной больнице в регионе Маньяра на севере Танзании.
Основная цель: среди детей и взрослых в Танзании, начинающих лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза легких, провести спектрофотометрическое исследование мочи на рифампицин и собрать сыворотку в течение 24-часового интервала дозирования для последующего измерения концентрации с помощью масс-спектрометрии золотого стандарта и сравнительной фармакокинетики.
Пациентам, у которых экскреция рифампицина с мочой ниже целевого уровня, будет проведено постепенное увеличение дозы, а спектрофотометрия мочи и сбор сыворотки будут повторены.
Кал также будет оцениваться через регулярные промежутки времени, чтобы понять связь с нагрузкой энтеропатогенов и влиянием на всасывание рифампицина, выведение мочи и воздействие на сыворотку.
Участники будут рандомизированы в раннюю группу, где спектрофотометрия мочи и корректировка дозы проводятся на 14-й день после начала лечения, или в группу отсроченной, где вмешательство проводится на 21-й день.
Первичной конечной точкой эффективности является доля субъектов в группах ранней и отсроченной терапии, которые достигают целевой AUC0-24 в сыворотке крови (35 мкг/мл для взрослых; 31,7 мкг/мл для детей) на 21-й день, прежде чем будет произведена коррекция дозы на основе мочи в группа с задержкой.
Первичной конечной точкой безопасности является количество тяжелых нежелательных явлений.
Вторичные конечные точки включают в себя: время до достижения отрицательного результата посева мокроты, увеличение веса.
Время до конверсии культуры и увеличение веса стратифицируются по возрасту, поскольку педиатрические популяции с большей вероятностью будут отрицательными по культуре и клинически диагностированы с увеличением веса, являющимся центральным показателем ответа на лечение.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
200
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Scott Heysell, MD, MPH
- Номер телефона: 4342439064
- Электронная почта: skh8r@uvahealth.org
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Возраст 3 или старше
- Диагностирован активный, чувствительный к рифампицину легочный туберкулез с положительной мокротой на комплекс M.tuberculosis без мутации rpoB или посевом на M.tuberculosis с обычной чувствительностью к рифампицину ИЛИ среди детей, неспособных отхаркиваться, соответствующих подтвержденным или вероятным консенсусным определениям клинических случаев для внутригрудного детского возраста. туберкулез
- Начало комбинированной противотуберкулезной терапии изониазидом, рифампином, пиразинамидом и этамбутолом.
- Субъект или опекун может дать информированное согласие; и для детей 7 лет и старше дайте согласие
- Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
- Резидент в заранее определенном географическом районе для обеспечения последующего наблюдения в противотуберкулезной клинике.
Критерий исключения:
- Недержание мочи: может осложнить сбор мочи.
- Олигурия: может затруднить сбор мочи и ограничить корреляцию экскреции с мочой и концентраций в сыворотке.
- Заболевание почек, определяемое как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин. В 5R01 AI137080 у взрослых с СКФ < 60 мл/мин наблюдалась сниженная корреляция экскреции рифампина с мочой и концентрации в сыворотке.
- Тяжелая анемия, определяемая как уровень гемоглобина менее 7 г/дл: при плановой флеботомии.
- Повышенные функциональные пробы печени, определяемые как DСПИД 3-й степени или выше (АЛТ или АСТ >/= 5 x верхний предел нормы): могут искажать потенциальные сигналы токсичности стратегии корректировки дозы.
- Беременность. Спектрофотометрия рифампина в моче не изучалась у беременных, более высокие дозы рифампицина также менее изучены во время беременности и могут искажать сигналы потенциальной токсичности (например, повышенные функциональные пробы печени во время беременности). Тест на беременность по моче будет проводиться при скрининге у людей детородного потенциала. Потенциал деторождения определяется как человек, способный к менструации (менструация в течение последних 12 месяцев) и не получающий противозачаточные средства с частотой неудач менее 1% (пероральный левоноргестрел, имплантат внутриматочной спирали или этоногестрела).
- Вес <10,0 кг (увеличение дозы может превышать 30 мг/кг/дозу)
- Текущее лечение препаратом, который, как известно, оказывает значительное взаимодействие с противотуберкулезной терапией.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рано
Спектрофотометрия мочи для определения абсорбции рифампина и корректировки дозы рифампина на 14-й день.
|
Все участники получат традиционную терапию туберкулеза с учетом веса, стандартную помощь при активной форме туберкулеза.
После регистрации участники будут рандомизированы на рандомизированную модификацию дозы рифампина на 14-й день или на отсроченную 21-й день, основываясь на данных спектрофотометрии мочи, где поглощение определяется выше или ниже порогового значения.
Ниже порогового значения к обычному стандарту лечения с фиксированной комбинацией лекарств добавляются отдельные таблетки рифампицина, при превышении порогового значения дополнительный рифампицин не добавляется.
Корректировка дозы рифампицина может составлять до ~30 мг/кг и продолжаться до 56-го дня.
|
|
Экспериментальный: Отложенный
Спектрофотометрия мочи для определения абсорбции рифампина и корректировки дозы рифампина на 21-й день.
|
Все участники получат традиционную терапию туберкулеза с учетом веса, стандартную помощь при активной форме туберкулеза.
После регистрации участники будут рандомизированы на рандомизированную модификацию дозы рифампина на 14-й день или на отсроченную 21-й день, основываясь на данных спектрофотометрии мочи, где поглощение определяется выше или ниже порогового значения.
Ниже порогового значения к обычному стандарту лечения с фиксированной комбинацией лекарств добавляются отдельные таблетки рифампицина, при превышении порогового значения дополнительный рифампицин не добавляется.
Корректировка дозы рифампицина может составлять до ~30 мг/кг и продолжаться до 56-го дня.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь рифампицина в сыворотке под кривой «концентрация-время» для 24-часового интервала дозирования
Временное ограничение: 21 день
|
Первичной конечной точкой эффективности является доля субъектов в группе раннего и отсроченного лечения, достигших целевой AUC0–24 в сыворотке крови (35 мкг/мл для взрослых; 31,7 мкг/мл для детей).
|
21 день
|
|
Неблагоприятные события
Временное ограничение: 56 дней
|
Первичной конечной точкой безопасности является количество серьезных нежелательных явлений.
|
56 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время до перевода культуры мокроты в отрицательный результат
Временное ограничение: 56 дней
|
Время до перевода культуры мокроты в отрицательный результат после предварительной обработки, в день 0 и серийного сбора образцов
|
56 дней
|
|
Изменение веса
Временное ограничение: 56 дней
|
Процент изменения веса от общей массы тела в килограммах
|
56 дней
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Xie YL, Modi N, Handler D, Yu S, Rao P, Kagan L, Petros de Guex K, Reiss R, Siemiatkowska A, Narang A, Narayanan N, Hearn J, Khalil A, Woods P, Young L, Lardizabal A, Subbian S, Peloquin CA, Vinnard C, Thomas TA, Heysell SK. Simplified urine-based method to detect rifampin underexposure in adults with tuberculosis: a prospective diagnostic accuracy study. Antimicrob Agents Chemother. 2023 Nov 15;67(11):e0093223. doi: 10.1128/aac.00932-23. Epub 2023 Oct 25.
- Thomas TA, Lukumay S, Yu S, Rao P, Siemiatkowska A, Kagan L, Augustino D, Mejan P, Mosha R, Handler D, Petros de Guex K, Mmbaga B, Pfaeffle H, Reiss R, Peloquin CA, Vinnard C, Mduma E, Xie YL, Heysell SK. Rifampin urinary excretion to predict serum targets in children with tuberculosis: a prospective diagnostic accuracy study. Arch Dis Child. 2023 Aug;108(8):616-621. doi: 10.1136/archdischild-2022-325250. Epub 2023 Apr 25.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
1 июля 2024 г.
Первичное завершение (Оцененный)
30 января 2027 г.
Завершение исследования (Оцененный)
30 января 2028 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
12 марта 2024 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
12 марта 2024 г.
Первый опубликованный (Действительный)
19 марта 2024 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
21 марта 2024 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 марта 2024 г.
Последняя проверка
1 марта 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Антибактериальные агенты
- Лепростатические агенты
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2B6
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C8
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Рифампин
Другие идентификационные номера исследования
- HSR230382
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕ РЕШЕНО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Туберкулез
-
François SpertiniUniversity of OxfordЗавершенныйТуберкулез | Mycobacterium Tuberculosis, защита отШвейцария
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisЗавершенныйКостно-суставная инфекция, вызванная штаммами МЛУ M. TuberculosisФранция
-
Serum Institute of India Pvt. Ltd.Vakzine Projekt Management GmbHАктивный, не рекрутирующийMycobacterium Tuberculosis ИнфекцияГабон, Кения, Южная Африка, Танзания, Уганда
-
Johns Hopkins UniversityNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); WalimuРекрутингТуберкулез, Легочный | Mycobacterium Tuberculosis ИнфекцияУганда
-
Global Alliance for TB Drug DevelopmentЗавершенныйТуберкулез | Туберкулез, Легочный | Легочная болезнь | Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью | Лекарственно-чувствительный туберкулез | Лекарственно-устойчивый туберкулез | Mycobacterium Tuberculosis ИнфекцияСоединенные Штаты
-
Global Alliance for TB Drug DevelopmentЗавершенныйТуберкулез | Туберкулез, Легочный | Легочная болезнь | Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью | Лекарственно-чувствительный туберкулез | Лекарственно-устойчивый туберкулез | Mycobacterium Tuberculosis ИнфекцияСоединенные Штаты