Förhindra progression av omfördelning av fettvävnad

Kombinationer av två nukleosidanalog RT-hämmare (NRTI) är den i särklass mest använda ryggraden i kombinationsantiretrovirala regimer där ytterligare tredje eller fjärde medel, en icke-nukleosidanalog RT-hämmare (NNRTI) eller en (förstärkt) proteashämmare (PI), ger tillräcklig styrka för långsiktig effekt. Valet av de specifika två NRTI görs på basis av styrka och hållbarhet, kort- och långtidstoxiciteter, läkemedelsinteraktioner, benägenheten att välja för resistensmutationer och doseringsbekvämlighet. För närvarande är den mest använda NRTI-kombinationen zidovudin plus lamivudin, ofta samformulerad som Combivir®.

Tymidinanalogerna NRTI har varit inblandade i patogenesen av lipodystrofisyndromet och i synnerhet av perifer lipoatrofi. Exponering för zidovudin är associerad med en långsammare och möjligen mindre grad av fettförlust i extremiteterna än exponering för stavudin. Mekanismerna genom vilka tymidinanalogen NRTI bidrar till lipoatrofi är fortfarande osäkra, även om det finns bevis för att läkemedelsinducerad mitokondriell toxicitet vid nivån av subkutan fettvävnad är involverad2 3. NRTI är kända hämmare av mitokondriellt DNA-polymeras gamma och högre grader av mtDNA-utarmning i subkutan fettvävnad är associerad med större förlust av extremitetsfett mätt med DEXA. Dessutom kan NRTI skadligt påverka mitokondriell funktion genom andra mekanismer än mtDNA-utarmning. Det har också postulerats att den normala regionala fördelningen av kroppsfett kan vara under hypotalamisk autonom neuronal kontroll, och att effekterna av NRTI på de centrala och/eller perifera autonoma vägarna kan ligga bakom den selektiva förlusten av fett i subkutana men inte i centrala regioner av kroppen 4.

Uttag av tymidinanaloger från de antiretrovirala regimerna hos patienter med kliniska tecken på lipodystrofi (och ersättning av den med abakavir eller i nyare studier med tenofovir) har visats kunna delvis återställa fettförlusten i extremiteterna i ett antal studier, inklusive randomiserad placebo -kontrollerade försök 5-10. Det bör noteras att de flesta patienter i dessa studier hade ersatt stavudin. Carr11 och Martin6 rapporterade en ökning av extremitetsfettet på 0,39 kg och 1,26 kg 24 respektive 104 veckor efter att ha ersatt stavudin eller zidovudin med abacavir i Mitox-studien (majoriteten av patienterna var på en stavudinbaserad regim vid inträdet, minoriteten på en ZDV-baserad regim). Moyle8 rapporterade en ökning med 1,08 kg kroppsfett 48 veckor efter utsättning av tymidinanaloger. Den rapporterade ökningen av extremitetsfett har varit störst hos patienter som förbehandlats med stavudin jämfört med patienter som förbehandlats med zidovudin. Hastigheten av perifer fettförlust är långsammare hos patienter som använder zidovudin jämfört med patienter som använder stavudin, vilket tyder på att patienter som använder stavudin vanligtvis kan ha tappat mer perifert fett till att börja med än patienter som använder zidovudin. Därför förväntas den potentiella ökningen av perifert fett efter utsättning av tymidinanalogen vara störst hos patienter som använder stavudin. Den aktuella studien kommer, till skillnad från tidigare studier, att vara begränsad till patienter som med avseende på tymidinanalogexponering enbart har exponerats för zidovudin och aldrig för stavudin. För att säkerställa att deltagare i vår studie redan har haft möjlighet att förlora en rimlig mängd perifert fett kommer vi endast att inkludera patienter som kontinuerligt har behandlats med zidovudin och lamivudin i minst 2 år. Nolan12 rapporterade att behandlingsnaiva patienter som fick zidovudinbaserad behandling efter 3 år hade förlorat i genomsnitt 31 % av extremitetsfettet jämfört med baseline12. Patienter som fortsätter att använda zidovudin tycks fortsätta att gradvis gå ner fett på extremiteterna med en hastighet av flera procentenheter per år. Genom att begränsa vårt urval till patienter som har behandlats med zidovudin och lamivudin i över 2 år kan vi vara säkra på att den genomsnittliga förlusten av extremitetsfett är tillräckligt stor för att möjliggöra en objektivt mätbar och statistiskt signifikant återhämtning av extremitetsfett efter avslutad behandling med zidovudin och lamivudin.

Fortsatt behandling med zidovudin plus lamivudin förväntas resultera i en (ytterligare) minskning av massan av perifer fettvävnad. Byte till emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat förväntas resultera i en ökning eller åtminstone frånvaro av ytterligare förlust av perifer fettvävnad. Kombinationen av emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat är en attraktiv ryggrad i antiretroviral kombinationsbehandling. Denna kombination har potent antiretroviral aktivitet, har en gynnsam resistensprofil, enkel dosering en gång dagligen, kan bekvämt samformuleras i en enda tablett, har inga speciella födobehov, tolereras väl och har hittills inte varit särskilt förknippad med förekomsten av mitokondriell toxicitet eller lipoatrofi. När det gäller det sistnämnda har den nyligen genomförda Gilead 903-studien varit mycket informativ i den meningen att ingen lemfettsförlust (mätt med DEXA) observerades mellan 96 och 144 veckors behandling i motsats till den progressiva lemfettsförlusten som sågs hos patienter randomiserades till den stavudininnehållande kontrollarmen13.

I denna studie syftar vi därför till att påvisa en liten men statistiskt signifikant genomsnittlig ökning av perifert kroppsfett hos patienter som byter till emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i motsats till en ytterligare minskning av perifert fett hos patienter som fortsätter att använda zidovudin och lamivudin . Sådana ökningar av perifert fett förväntas inte kunna observeras för de behandlande läkarna och patienterna själva. Påvisandet av även en liten subklinisk effekt kommer dock att ge viktig information för framtida patienthantering med avseende på strategier för hur man bäst förebygger progressiv lipoatrofi. Mitox-studien visade att att ersätta stavudin med abacavir resulterade i en ökning av kroppsfettet med 390 gram efter 24 veckor11. Denna ökning var inte heller märkbar för läkare och patienter, och kunde endast upptäckas med användning av DEXA-skanning. Icke desto mindre hade resultaten av Mitox en enorm inverkan på behandlingen av patienter: läkare började proaktivt ersätta stavudin med andra föreningar och utesluta stavudin från förstahandsbehandlingar för att förhindra (progression av) lipoatrofi. Om vår studie skulle visa en liknande ökning av perifert fett hos patienter som ersätter zidovudin och lamivudin med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, skulle detta potentiellt kunna påverka den fortsatta långtidsanvändningen av ZDV-baserade regimer. Även om den renaste jämförelsen skulle vara att endast ersätta zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat, ersätter vi även lamivudin med emtricitabin. Med tanke på att de flesta experter är överens om att skillnaden mellan lamivudin och emtricitabin förmodligen inte är särskilt viktig och emtricitabin har den ytterligare fördelen att tillåta möjlig användning av den fasta dosen en gång dagligen kombination av emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada®), har vi valt att ersätt lamivudin med emtricitabin också.

Syfte: Antiretrovirala kurer som innehåller emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat kan vara associerade med lägre incidens och svårighetsgrad av lipoatrofi. I den här studien jämför vi effekten av att proaktivt byta zidovudin och lamivudin till emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat på perifer fettförlust med fortsatt lamivudin- och zidovudinbaserad behandling hos HIV-1-infekterade vuxna som också får en icke-nukleosid i omvänt transkriptas (omvänt transkriptas) proteashämmare. Hos de patienter som avbryter användningen av zidovudin och byter till emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat förväntar vi oss att visa återhämtning eller åtminstone brist på ytterligare förlust av perifer fettvävnad.