Verhinderung des Fortschreitens der Umverteilung des Fettgewebes

Kombinationen aus zwei nukleosidanalogen RT-Inhibitoren (NRTI) sind bei weitem das am häufigsten verwendete Rückgrat von antiretroviralen Kombinationstherapien, auf die zusätzliche dritte oder vierte Wirkstoffe, ein nicht-nukleosidischer RT-Inhibitor (NNRTI) oder ein (geboosterter) Proteaseinhibitor (PI), verleihen eine ausreichende Potenz für eine langfristige Wirksamkeit. Die Wahl der beiden spezifischen NRTI wird auf der Grundlage von Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit, Kurz- und Langzeittoxizität, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, der Neigung zur Selektion auf Resistenzmutationen und der Bequemlichkeit der Dosierung getroffen. Die derzeit am häufigsten verwendete NRTI-Kombination ist Zidovudin plus Lamivudin, oft als Combivir® co-formuliert.

Die Thymidinanaloga NRTI wurden mit der Pathogenese des Lipodystrophie-Syndroms und insbesondere der peripheren Lipoatrophie in Verbindung gebracht. Die Exposition gegenüber Zidovudin ist mit einem langsameren und möglicherweise geringeren Ausmaß des Fettabbaus an den Gliedmaßen verbunden als die Exposition gegenüber Stavudin. Die Mechanismen, durch die das Thymidin-Analogon NRTI zur Lipoatrophie beiträgt, bleiben ungewiss, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass eine arzneimittelinduzierte mitochondriale Toxizität auf der Ebene des subkutanen Fettgewebes beteiligt ist2 3. NRTI sind bekannte Inhibitoren der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma und eines größeren Grades der mtDNA-Depletion subkutanes Fettgewebe sind mit einem stärkeren Fettverlust an den Gliedmaßen verbunden, gemessen mit DEXA. Darüber hinaus kann NRTI die mitochondriale Funktion durch andere Mechanismen als die mtDNA-Depletion beeinträchtigen. Es wurde auch postuliert, dass die normale regionale Verteilung von Körperfett möglicherweise unter hypothalamischer autonomer neuronaler Kontrolle steht und dass Wirkungen von NRTI auf die zentralen und/oder peripheren autonomen Bahnen dem selektiven Fettverlust in subkutanen, aber nicht in zentralen Regionen zugrunde liegen könnten des Körpers4.

Das Absetzen von Thymidin-Analoga aus den antiretroviralen Regimen von Patienten mit klinischen Anzeichen einer Lipodystrophie (und das Ersetzen durch Abacavir oder in neueren Studien durch Tenofovir) hat in einer Reihe von Studien, einschließlich randomisiertem Placebo, gezeigt, dass es in der Lage ist, den Fettabbau an den Gliedmaßen teilweise rückgängig zu machen -kontrollierte Studien 5-10. Bemerkenswerterweise wurde Stavudin bei den meisten Patienten in diesen Studien ersetzt. Carr11 und Martin6 berichteten über eine Zunahme des Gliedmaßenfetts um 0,39 kg bzw. 1,26 kg nach 24 bzw. 104 Wochen nach dem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Abacavir in der Mitox-Studie (die Mehrheit der Patienten erhielt zu Beginn ein Stavudin-basiertes Regime, die Minderheit auf einem ZDV-basierten Regime). Moyle8 berichtete 48 Wochen nach dem Absetzen von Thymidin-Analoga über eine Zunahme des Gliedmaßenfetts um 1,08 kg. Die berichtete Zunahme des Fettgewebes an den Gliedmaßen war bei mit Stavudin vorbehandelten Patienten am größten im Vergleich zu mit Zidovudin vorbehandelten Patienten. Die Rate des peripheren Fettabbaus ist bei Patienten, die Zidovudin einnehmen, langsamer als bei Patienten, die Stavudin anwenden, was darauf hindeutet, dass Patienten, die Stavudin anwenden, normalerweise zu Beginn mehr peripheres Fett verloren haben als Patienten, die Zidovudin anwenden. Daher ist zu erwarten, dass die potenzielle Zunahme des peripheren Fettgewebes nach Absetzen des Thymidin-Analogons bei Patienten, die Stavudin anwenden, am größten ist. Die aktuelle Studie wird sich im Gegensatz zu früheren Studien auf Patienten beschränken, die im Hinblick auf die Thymidin-Analoga-Exposition ausschließlich gegenüber Zidovudin und nie gegenüber Stavudin exponiert waren. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer unserer Studie bereits die Möglichkeit hatten, eine angemessene Menge an peripherem Fett zu verlieren, werden wir nur Patienten einschließen, die mindestens 2 Jahre lang kontinuierlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden. Nolan12 berichtete, dass behandlungsnaive Patienten, die eine Zidovudin-basierte Therapie erhielten, nach 3 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert durchschnittlich 31 % ihres Gliedmaßenfetts verloren hatten12. Patienten, die weiterhin Zidovudin einnehmen, scheinen weiterhin fortschreitend Gliedmaßenfett mit einer Rate von mehreren Prozentpunkten pro Jahr zu verlieren. Indem wir unsere Stichprobe auf Patienten beschränken, die über 2 Jahre mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden, können wir sicher sein, dass der durchschnittliche Verlust an Gliedmaßenfett groß genug ist, um eine objektiv messbare und statistisch signifikante Zunahme des Gliedmaßenfetts nach Absetzen von Zidovudin zu ermöglichen Zidovudin und Lamivudin.

Es ist zu erwarten, dass eine fortgesetzte Behandlung mit Zidovudin plus Lamivudin zu einer (weiteren) Abnahme der Masse des peripheren Fettgewebes führt. Es ist zu erwarten, dass die Umstellung auf Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer Zunahme oder zumindest zum Ausbleiben eines weiteren Verlusts an peripherem Fettgewebe führt. Die Kombination von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat ist ein attraktives Rückgrat der antiretroviralen Kombinationstherapie. Diese Kombination hat eine starke antiretrovirale Aktivität, hat ein günstiges Resistenzprofil, ist einfach einmal täglich zu dosieren, kann bequem in einer einzigen Tablette koformuliert werden, stellt keine besonderen Ernährungsanforderungen, wird gut vertragen und wurde bisher nicht besonders in Verbindung gebracht das Auftreten von mitochondrialer Toxizität oder Lipoatrophie. In Bezug auf Letzteres war die jüngste Gilead 903-Studie insofern sehr aufschlussreich, als zwischen 96 und 144 Behandlungswochen kein Fettabbau an den Gliedmaßen (gemessen mit DEXA) beobachtet wurde, im Gegensatz zu dem progressiven Fettabbau an den Gliedmaßen, der bei Patienten beobachtet wurde dem Stavudin-haltigen Kontrollarm randomisiert13.

In dieser Studie zielen wir daher darauf ab, bei den Patienten, die auf Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wechseln, eine kleine, aber statistisch signifikante mittlere Zunahme des peripheren Körperfetts nachzuweisen, im Gegensatz zu einer weiteren Abnahme des peripheren Körperfetts bei den Patienten, die die Anwendung von Zidovudin und Lamivudin fortsetzen . Es ist nicht zu erwarten, dass solche Zunahmen des peripheren Fetts für die behandelnden Ärzte und die Patienten selbst beobachtbar sind. Der Nachweis selbst eines kleinen subklinischen Effekts wird jedoch wichtige Informationen für das zukünftige Patientenmanagement im Hinblick auf Strategien liefern, wie eine fortschreitende Lipoatrophie am besten verhindert werden kann. Die Mitox-Studie zeigte, dass der Ersatz von Stavudin durch Abacavir nach 24 Wochen zu einer Zunahme des Gliedmaßenfetts um 390 Gramm führte11. Dieser Anstieg war für Ärzte und Patienten ebenfalls nicht wahrnehmbar und konnte nur mit Hilfe von DEXA-Scanning festgestellt werden. Nichtsdestotrotz hatten die Ergebnisse von Mitox einen enormen Einfluss auf die Behandlung von Patienten: Ärzte begannen damit, Stavudin proaktiv durch andere Verbindungen zu ersetzen und Stavudin von Erstlinienbehandlungen auszuschließen, um eine (Progression der) Lipoatrophie zu verhindern. Wenn unsere Studie eine ähnliche Zunahme des peripheren Fetts bei Patienten zeigen würde, die Zidovudin und Lamivudin durch Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat ersetzen, könnte dies möglicherweise ebenfalls Auswirkungen auf die fortgesetzte Langzeitanwendung von ZDV-basierten Regimen haben. Obwohl der sauberste Vergleich wäre, nur Zidovudin durch Tenofovirdisoproxilfumarat zu ersetzen, ersetzen wir auch Lamivudin durch Emtricitabin. Da sich die meisten Experten einig sind, dass der Unterschied zwischen Lamivudin und Emtricitabin wahrscheinlich nicht sehr wichtig ist und Emtricitabin den zusätzlichen Vorteil hat, dass es die mögliche Anwendung der einmal täglichen Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada®) in fester Dosis ermöglicht, haben wir uns dafür entschieden auch Lamivudin durch Emtricitabin ersetzen.

Zweck: Antiretrovirale Behandlungsschemata, die Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, könnten mit einer geringeren Inzidenz und einem geringeren Schweregrad von Lipoatrophie einhergehen. In dieser Studie vergleichen wir die Wirkung einer proaktiven Umstellung von Zidovudin und Lamivudin auf Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat auf den peripheren Fettabbau mit einer fortgesetzten Behandlung auf der Basis von Lamivudin und Zidovudin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen, die gleichzeitig einen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer oder (geboostert) erhalten. Protease-Inhibitor. Bei den Patienten, die die Anwendung von Zidovudin absetzen und auf Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat umstellen, erwarten wir eine Wiedererlangung oder zumindest das Fehlen eines weiteren Verlustes an peripherem Fettgewebe.