Zapobieganie progresji redystrybucji tkanki tłuszczowej

Kombinacje dwóch analogów nukleozydowych inhibitorów RT (NRTI) są zdecydowanie najczęściej stosowanym szkieletem skojarzonych schematów przeciwretrowirusowych, na których dodatkowy trzeci lub czwarty czynnik, nienukleozydowy inhibitor RT (NNRTI) lub (wzmocniony) inhibitor proteazy (PI), zapewniają wystarczającą moc dla długoterminowej skuteczności. Wyboru konkretnych dwóch NRTI dokonuje się na podstawie siły działania i trwałości, krótko- i długoterminowej toksyczności, interakcji lek-lek, skłonności do selekcji pod kątem mutacji oporności i wygody dawkowania. Obecnie najczęściej stosowaną kombinacją NRTI jest zydowudyna plus lamiwudyna, często współtworzony jako Combivir®.

Analogi tymidyny NRTI są zaangażowane w patogenezę zespołu lipodystrofii, aw szczególności lipoatrofii obwodowej. Ekspozycja na zydowudynę wiąże się z wolniejszą i prawdopodobnie mniejszą utratą tkanki tłuszczowej kończyn niż ekspozycja na stawudynę. Mechanizmy, za pomocą których analog tymidyny NRTI przyczyniają się do lipoatrofii, pozostają niejasne, chociaż istnieją dowody na to, że zaangażowana jest toksyczność mitochondrialna wywołana lekami na poziomie podskórnej tkanki tłuszczowej2 3. NRTI są znanymi inhibitorami mitochondrialnej polimerazy DNA gamma i większym stopniem wyczerpania mtDNA w podskórnej tkanki tłuszczowej są związane z większą utratą tkanki tłuszczowej kończyn mierzonej za pomocą DEXA. Ponadto NRTI mogą szkodliwie wpływać na funkcje mitochondriów poprzez mechanizmy inne niż wyczerpanie mtDNA. Postulowano również, że normalne regionalne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej może podlegać autonomicznej kontroli neuronalnej podwzgórza oraz że wpływ NRTI na ośrodkowe i/lub obwodowe szlaki autonomiczne może leżeć u podstaw selektywnej utraty tłuszczu w obszarach podskórnych, ale nie w obszarach centralnych ciała4.

Wycofanie analogów tymidyny ze schematów leczenia przeciwretrowirusowego pacjentów z klinicznymi objawami lipodystrofii (i zastąpienie ich abakawirem lub w nowszych badaniach tenofowirem) wykazano, że w wielu badaniach, w tym w randomizowanym badaniu placebo, można częściowo cofnąć utratę tkanki tłuszczowej kończyn -kontrolowane próby 5-10. Warto zauważyć, że większość pacjentów w tych badaniach zastąpiono stawudyną. Carr11 i Martin6 zgłosili zwiększenie tkanki tłuszczowej kończyn o 0,39 kg i 1,26 kg odpowiednio w 24 i 104 tygodniu po zastąpieniu stawudyny lub zydowudyny abakawirem w badaniu Mitox (większość pacjentów stosowała przy wejściu schemat oparty na stawudynie, mniejszość na schemacie opartym na ZDV). Moyle8 zgłosił wzrost tkanki tłuszczowej kończyn o 1,08 kg 48 tygodni po odstawieniu analogów tymidyny. Zgłoszone zwiększenie tkanki tłuszczowej kończyn było największe u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni stawudyną w porównaniu z pacjentami, którzy byli wcześniej leczeni zydowudyną. Tempo utraty obwodowej tkanki tłuszczowej jest wolniejsze u pacjentów stosujących zydowudynę w porównaniu z pacjentami stosującymi stawudynę, co sugeruje, że pacjenci stosujący stawudynę mogli zwykle utracić więcej tkanki tłuszczowej na początku niż pacjenci stosujący zydowudynę. Dlatego oczekuje się, że potencjalne zwiększenie tkanki tłuszczowej obwodowej po odstawieniu analogu tymidyny będzie największe u pacjentów stosujących stawudynę. Obecne badanie, w przeciwieństwie do wcześniejszych badań, będzie ograniczone do pacjentów, którzy w odniesieniu do ekspozycji na analog tymidyny byli narażeni wyłącznie na zydowudynę i nigdy na stawudynę. Aby upewnić się, że uczestnicy naszego badania mieli już możliwość utraty rozsądnej ilości tłuszczu obwodowego, uwzględnimy tylko pacjentów, którzy byli nieprzerwanie leczeni zydowudyną i lamiwudyną przez co najmniej 2 lata. Nolan12 poinformował, że pacjenci wcześniej nieleczeni, otrzymujący terapię opartą na zydowudynie, po 3 latach stracili średnio 31% tkanki tłuszczowej kończyn w porównaniu z wartością wyjściową12. Wydaje się, że pacjenci, którzy nadal stosują zydowudynę, stopniowo tracą tkankę tłuszczową w kończynach w tempie kilku punktów procentowych rocznie. Ograniczając naszą próbę do pacjentów, którzy byli leczeni zydowudyną i lamiwudyną przez ponad 2 lata, możemy być pewni, że średnia utrata tkanki tłuszczowej kończyny jest wystarczająco duża, aby umożliwić obiektywnie mierzalny i statystycznie istotny powrót tkanki tłuszczowej kończyny po odstawieniu zydowudyna i lamiwudyna.

Oczekuje się, że dalsze leczenie zydowudyną i lamiwudyną spowoduje (dalsze) zmniejszenie masy obwodowej tkanki tłuszczowej. Oczekuje się, że zmiana na emtrycytabinę z fumaranem tenofowiru dizoproksylu spowoduje zwiększenie lub przynajmniej brak dalszej utraty obwodowej tkanki tłuszczowej. Połączenie emtrycytabiny z fumaranem tenofowiru dizoproksylu jest atrakcyjnym podstawą skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Ta kombinacja ma silne działanie przeciwretrowirusowe, ma korzystny profil oporności, łatwość dawkowania raz dziennie, może być dogodnie współtworzona w jednej tabletce, nie ma specjalnych wymagań żywieniowych, jest dobrze tolerowana i jak dotąd nie była szczególnie kojarzona z występowanie toksyczności mitochondrialnej lub lipoatrofii. W odniesieniu do tego ostatniego niedawne badanie Gilead 903 było bardzo pouczające w tym sensie, że nie zaobserwowano utraty tkanki tłuszczowej kończyn (mierzonej za pomocą DEXA) między 96 a 144 tygodniem leczenia, w przeciwieństwie do postępującej utraty tkanki tłuszczowej kończyn, którą obserwowano u pacjentów randomizowani do ramienia kontrolnego zawierającego stawudynę13.

Dlatego w tym badaniu naszym celem jest wykazanie niewielkiego, ale statystycznie istotnego średniego wzrostu obwodowej tkanki tłuszczowej u pacjentów, którzy zmienili leczenie na emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru, w przeciwieństwie do dalszego zmniejszenia obwodowej tkanki tłuszczowej u pacjentów, którzy kontynuują stosowanie zydowudyny i lamiwudyny. . Nie oczekuje się, aby taki wzrost obwodowej tkanki tłuszczowej był zauważalny dla lekarzy prowadzących leczenie i samych pacjentów. Jednak wykazanie nawet niewielkiego efektu subklinicznego dostarczy ważnych informacji dla przyszłego postępowania z pacjentem w odniesieniu do strategii dotyczących najlepszego sposobu zapobiegania postępującej lipoatrofii. Badanie Mitox wykazało, że zastąpienie stawudyny abakawirem spowodowało zwiększenie tkanki tłuszczowej kończyn o 390 gramów po 24 tygodniach11. Wzrost ten był również niezauważalny dla klinicystów i pacjentów i można go było wykryć jedynie za pomocą skanowania DEXA. Niemniej jednak wyniki Mitoxu miały ogromny wpływ na postępowanie z pacjentami: klinicyści zaczęli proaktywnie zastępować stawudynę innymi związkami i wykluczać stawudynę ze schematów pierwszego rzutu w celu zapobiegania (postępowi) lipoatrofii. Jeśli nasze badanie wykazałoby podobny wzrost tkanki tłuszczowej obwodowej u pacjentów zastępujących zydowudynę i lamiwudynę emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, mogłoby to również potencjalnie wpłynąć na dalsze długoterminowe stosowanie schematów opartych na ZDV. Chociaż najczystszym porównaniem byłoby zastąpienie tylko zydowudyny fumaranem dizoproksylu tenofowiru, zastąpiliśmy również lamiwudynę emtrycytabiną. Biorąc pod uwagę, że większość ekspertów zgadza się, że różnica między lamiwudyną a emtrycytabiną prawdopodobnie nie jest bardzo istotna, a emtrycytabina ma dodatkową zaletę, umożliwiając możliwe zastosowanie ustalonej dawki raz na dobę w kombinacji emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru (Truvada®), zdecydowaliśmy się zastąp lamiwudynę również emtrycytabiną.

Cel: Schematy leczenia przeciwretrowirusowego zawierające emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru mogą być związane z mniejszą częstością występowania i ciężkością lipoatrofii. W tym badaniu porównujemy wpływ proaktywnej zamiany zydowudyny i lamiwudyny na emtrycytabinę z fumaranem dizoproksylu tenofowiru na utratę tkanki tłuszczowej obwodowej z kontynuacją leczenia opartego na lamiwudynie i zydowudynie u dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących również nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy lub (wzmocniony) inhibitor proteazy. U pacjentów, którzy odstawią zydowudynę i przestawią się na emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu, spodziewamy się odzyskania lub co najmniej braku dalszej utraty obwodowej tkanki tłuszczowej.