Voorkomen van progressie van herverdeling van vetweefsel

Combinaties van twee nucleoside-analoge RT-remmers (NRTI's) vormen verreweg de meest gebruikte ruggengraat van gecombineerde antiretrovirale regimes waarop aanvullende derde of vierde middelen, een niet-nucleoside RT-remmer (NNRTI) of een (gebooste) proteaseremmer (PI), verlenen voldoende potentie voor werkzaamheid op lange termijn. De keuze van de specifieke twee NRTI's wordt gemaakt op basis van potentie en duurzaamheid, toxiciteit op korte en lange termijn, interacties tussen geneesmiddelen, de neiging om te selecteren op resistentiemutaties en doseringsgemak. Momenteel is de meest gebruikte NRTI-combinatie zidovudine plus lamivudine, vaak samen geformuleerd als Combivir®.

De thymidine-analogen NRTI zijn betrokken bij de pathogenese van het lipodystrofiesyndroom en in het bijzonder van perifere lipoatrofie. Blootstelling aan zidovudine gaat gepaard met een trager en mogelijk minder sterk verlies van vet in de ledematen dan blootstelling aan stavudine. De mechanismen waardoor thymidine-analoge NRTI's bijdragen aan lipoatrofie blijven onzeker, hoewel er aanwijzingen zijn dat geneesmiddelgeïnduceerde mitochondriale toxiciteit op het niveau van onderhuids vetweefsel een rol speelt2 3. NRTI's zijn bekende remmers van mitochondriaal DNA-polymerase-gamma en grotere mate van mtDNA-depletie in onderhuids vetweefsel worden in verband gebracht met een groter verlies van ledemaatvet, zoals gemeten met DEXA. Bovendien kan NRTI de mitochondriale functie nadelig beïnvloeden door andere mechanismen dan mtDNA-uitputting. Er is ook gepostuleerd dat de normale regionale verdeling van lichaamsvet onder autonome neuronale controle van de hypothalamus kan staan, en dat effecten van NRTI op de centrale en/of perifere autonome banen ten grondslag kunnen liggen aan het selectieve verlies van vet in subcutane, maar niet in centrale regio's. van het lichaam4.

In een aantal onderzoeken, waaronder gerandomiseerde placebo, is aangetoond dat het terugtrekken van thymidine-analogen uit de antiretrovirale regimes van patiënten met klinische symptomen van lipodystrofie (en het vervangen door abacavir of in recentere onderzoeken door tenofovir) het verlies van ledemaatvet gedeeltelijk kan terugdraaien. -gecontroleerde proeven 5-10. Merk op dat bij de meeste patiënten in deze onderzoeken stavudine werd vervangen. Carr11 en Martin6 rapporteerden een toename van vet in de ledematen met 0,39 kg en 1,26 kg respectievelijk 24 en 104 weken na vervanging van stavudine of zidovudine door abacavir in de Mitox-studie (de meerderheid van de patiënten volgde een op stavudine gebaseerd regime bij aanvang, de minderheid op een op ZDV gebaseerd regime). Moyle8 rapporteerde een toename van 1,08 kg vet in ledematen 48 weken na stopzetting van thymidine-analogen. De gerapporteerde toename van vet in de ledematen was het grootst bij patiënten die voorbehandeld waren met stavudine in vergelijking met patiënten die voorbehandeld waren met zidovudine. Het verlies van perifeer vet is langzamer bij patiënten die zidovudine gebruiken dan bij patiënten die stavudine gebruiken, wat suggereert dat patiënten die stavudine gebruiken in het begin gewoonlijk meer perifeer vet hebben verloren dan patiënten die zidovudine gebruiken. Daarom wordt verwacht dat de potentiële toename van perifeer vet na stopzetting van de thymidine-analoog het grootst is bij patiënten die stavudine gebruiken. De huidige studie zal zich, in tegenstelling tot eerdere studies, beperken tot patiënten die met betrekking tot blootstelling aan thymidine-analogen uitsluitend zijn blootgesteld aan zidovudine en nooit aan stavudine. Om er zeker van te zijn dat deelnemers aan onze studie al de mogelijkheid hebben gehad om een ​​redelijke hoeveelheid perifeer vet te verliezen, nemen we alleen patiënten op die gedurende ten minste 2 jaar continu zijn behandeld met zidovudine en lamivudine. Nolan12 rapporteerde dat nog niet eerder behandelde patiënten die op zidovudine gebaseerde therapie kregen, na 3 jaar gemiddeld 31% van het ledemaatvet verloren hadden in vergelijking met de uitgangswaarde12. Patiënten die zidovudine blijven gebruiken, lijken progressief ledemaatvet te blijven verliezen met een snelheid van enkele procentpunten per jaar. Door onze steekproef te beperken tot patiënten die meer dan 2 jaar met zidovudine en lamivudine zijn behandeld, kunnen we erop vertrouwen dat het gemiddelde verlies van ledemaatvet groot genoeg is om een ​​objectief meetbare en statistisch significante toename van ledemaatvet mogelijk te maken na stopzetting van de behandeling. zidovudine en lamivudine.

Voortgezette behandeling met zidovudine plus lamivudine leidt naar verwachting tot een (verdere) afname van de massa van perifeer vetweefsel. Het overschakelen op emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat zal naar verwachting resulteren in een toename of in ieder geval de afwezigheid van verder verlies van perifeer vetweefsel. De combinatie van emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat is een aantrekkelijke ruggengraat van antiretrovirale combinatietherapie. Deze combinatie heeft krachtige antiretrovirale activiteit, heeft een gunstig resistentieprofiel, is gemakkelijk eenmaal daags te doseren, kan gemakkelijk samen worden geformuleerd in een enkele tablet, heeft geen speciale voedselvereisten, wordt goed verdragen en is tot nu toe niet in het bijzonder geassocieerd met het optreden van mitochondriale toxiciteit of lipoatrofie. Wat dat laatste betreft, was de recente studie met Gilead 903 zeer informatief in die zin dat er geen vetverlies in de ledematen (gemeten met DEXA) werd waargenomen tussen 96 en 144 weken behandeling, in tegenstelling tot het progressieve vetverlies in de ledematen dat werd gezien bij patiënten gerandomiseerd naar de stavudine-bevattende controle-arm13.

In deze studie streven we er daarom naar om een ​​kleine maar statistisch significante gemiddelde toename van perifeer lichaamsvet aan te tonen bij patiënten die overstappen op emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, in tegenstelling tot een verdere afname van perifeer lichaamsvet bij patiënten die doorgaan met het gebruik van zidovudine en lamivudine. . Dergelijke toenames van perifeer vet zullen naar verwachting niet waarneembaar zijn voor de behandelende artsen en de patiënten zelf. De demonstratie van zelfs maar een klein subklinisch effect zal echter belangrijke informatie opleveren voor toekomstig patiëntenbeheer met betrekking tot strategieën om progressieve lipoatrofie het best te voorkomen. De Mitox-studie toonde aan dat het vervangen van stavudine door abacavir na 24 weken resulteerde in een toename van het ledemaatvet van 390 gram11. Deze toename was evenmin merkbaar voor clinici en patiënten en kon alleen worden gedetecteerd met behulp van DEXA-scanning. Desalniettemin hadden de resultaten van Mitox een enorme impact op de behandeling van patiënten: artsen begonnen stavudine proactief te vervangen door andere verbindingen en stavudine uit te sluiten van eerstelijnsregimes om (progressie van) lipoatrofie te voorkomen. Als ons onderzoek een vergelijkbare toename van perifeer vet zou aantonen bij patiënten die zidovudine en lamivudine vervangen door emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat, zou dit mogelijk ook van invloed kunnen zijn op het voortgezette langetermijngebruik van op ZDV gebaseerde regimes. Hoewel de zuiverste vergelijking zou zijn om alleen zidovudine te vervangen door tenofovirdisoproxilfumaraat, vervangen we lamivudine ook door emtricitabine. Aangezien de meeste experts het erover eens zijn dat het verschil tussen lamivudine en emtricitabine waarschijnlijk niet erg belangrijk is en emtricitabine het extra voordeel heeft dat het mogelijk is om de vaste dosis eenmaal daagse combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (Truvada®) te gebruiken, hebben we ervoor gekozen om vervang lamivudine ook door emtricitabine.

Doel: Antiretrovirale behandelingen die emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat bevatten, kunnen in verband worden gebracht met een lagere incidentie en ernst van lipoatrofie. In deze studie vergelijken we het effect van het proactief overschakelen van zidovudine en lamivudine naar emtricitabine plus tenofovirdisoproxilfumaraat op perifeer vetverlies met voortgezette behandeling op basis van lamivudine en zidovudine bij met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen die ook een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer of (boosted) proteaseremmer. Bij de patiënten die stoppen met het gebruik van zidovudine en overschakelen op emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat, verwachten we een herstel of in ieder geval een gebrek aan verder verlies van perifeer vetweefsel.