Prevenção da Progressão da Redistribuição do Tecido Adiposo

Combinações de dois inibidores de RT análogos de nucleosídeos (NRTI) são, de longe, a espinha dorsal mais comumente utilizada de esquemas antirretrovirais combinados nos quais um terceiro ou quarto agente adicional, um inibidor de RT não nucleosídeo (NNRTI) ou um inibidor de protease (PI) (reforçado), conferem potência suficiente para eficácia a longo prazo. A escolha dos dois NRTI específicos é feita com base na potência e durabilidade, toxicidades de curto e longo prazo, interações medicamentosas, propensão para selecionar mutações de resistência e conveniência de dosagem. Atualmente, a combinação de NRTI mais utilizada é zidovudina mais lamivudina, muitas vezes coformulada como Combivir®.

Os análogos da timidina NRTI foram implicados na patogênese da síndrome de lipodistrofia e da lipoatrofia periférica em particular. A exposição à zidovudina está associada a um grau mais lento e possivelmente menor de perda de gordura dos membros do que a exposição à estavudina. Os mecanismos pelos quais os NRTIs análogos da timidina contribuem para a lipoatrofia permanecem incertos, embora haja evidências de que a toxicidade mitocondrial induzida por drogas no nível do tecido adiposo subcutâneo esteja envolvida2 3. o tecido adiposo subcutâneo está associado a uma maior perda de gordura dos membros medida por DEXA. Além disso, os NRTI podem afetar negativamente a função mitocondrial por outros mecanismos além da depleção do mtDNA. Também foi postulado que a distribuição regional normal da gordura corporal pode estar sob controle neuronal autonômico hipotalâmico, e que os efeitos dos NRTI nas vias autonômicas centrais e/ou periféricas podem estar subjacentes à perda seletiva de gordura nas regiões subcutâneas, mas não nas centrais do corpo4.

A retirada dos análogos da timidina dos regimes antirretrovirais de pacientes com sinais clínicos de lipodistrofia (e sua substituição por abacavir ou em estudos mais recentes por tenofovir) demonstrou ser capaz de reverter parcialmente a perda de gordura dos membros em vários estudos, incluindo placebo randomizado ensaios controlados 5-10. É digno de nota que a maioria dos pacientes nesses estudos teve estavudina substituída. Carr11 e Martin6 relataram um aumento na gordura dos membros de 0,39 kg e 1,26 kg 24 e 104 semanas, respectivamente, após a substituição de estavudina ou zidovudina por abacavir no estudo Mitox (a maioria dos pacientes estava em um regime baseado em estavudina no início, a minoria em um regime baseado em ZDV). Moyle8 relatou um aumento de 1,08 kg de gordura nos membros 48 semanas após a retirada dos análogos da timidina. Os aumentos relatados na gordura dos membros foram maiores em pacientes que foram pré-tratados com estavudina em comparação com pacientes pré-tratados com zidovudina. A taxa de perda de gordura periférica é mais lenta em pacientes em uso de zidovudina em comparação com pacientes em uso de estavudina, sugerindo que os pacientes em uso de estavudina podem geralmente ter perdido mais gordura periférica do que os pacientes em uso de zidovudina. Portanto, espera-se que o aumento potencial da gordura periférica após a retirada do análogo da timidina seja maior em pacientes usando estavudina. O estudo atual, em contraste com estudos anteriores, será limitado a pacientes que, com relação à exposição a análogos de timidina, foram expostos apenas à zidovudina e nunca à estavudina. Para garantir que os participantes do nosso estudo já tenham tido a oportunidade de perder uma quantidade razoável de gordura periférica, vamos incluir apenas pacientes que tenham sido tratados continuamente com zidovudina e lamivudina por pelo menos 2 anos. Nolan12 relatou que pacientes virgens de tratamento recebendo terapia à base de zidovudina, após 3 anos, perderam uma média de 31% da gordura do membro em comparação com a linha de base12. Os pacientes que continuam a usar zidovudina parecem continuar a perder progressivamente a gordura dos membros a uma taxa de vários pontos percentuais por ano. Ao limitar nossa amostra a pacientes que foram tratados com zidovudina e lamivudina por mais de 2 anos, podemos ter certeza de que a perda média de gordura dos membros é grande o suficiente para permitir uma recuperação objetivamente mensurável e estatisticamente significativa na gordura dos membros após a descontinuação de zidovudina e lamivudina.

Prevê-se que o tratamento continuado com zidovudina mais lamivudina resulte numa diminuição (adicional) da massa de tecido adiposo periférico. Espera-se que a mudança para emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato resulte em um aumento ou pelo menos na ausência de perda adicional de tecido adiposo periférico. A combinação de emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato é um atrativo pilar da terapia antirretroviral combinada. Esta combinação tem atividade antirretroviral potente, perfil de resistência favorável, facilidade de administração única diária, pode ser convenientemente coformulada em um único comprimido, não requer alimentos especiais, é bem tolerada e, até agora, não foi particularmente associada a a ocorrência de toxicidade mitocondrial ou lipoatrofia. Com relação a este último, o recente estudo Gilead 903 foi muito informativo no sentido de que nenhuma perda de gordura dos membros (medida por DEXA) foi observada entre 96 e 144 semanas de tratamento, em oposição à perda progressiva de gordura dos membros observada em pacientes randomizados para o braço de controle contendo estavudina13.

Neste estudo, pretendemos, portanto, demonstrar um aumento médio pequeno, mas estatisticamente significativo, na gordura corporal periférica nos pacientes que mudam para emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, em oposição a uma diminuição adicional na gordura periférica nos pacientes que continuam o uso de zidovudina e lamivudina . Não se espera que tais aumentos na gordura periférica sejam observáveis ​​pelos médicos assistentes e pelos próprios pacientes. No entanto, a demonstração de até mesmo um pequeno efeito subclínico fornecerá informações importantes para o futuro manejo do paciente com relação às estratégias sobre a melhor forma de prevenir a lipoatrofia progressiva. O estudo Mitox demonstrou que a substituição da estavudina por abacavir resultou em um aumento de 390 gramas na gordura dos membros após 24 semanas11. Esse aumento também não foi perceptível para os médicos e pacientes e só pode ser detectado com o uso do escaneamento DEXA. No entanto, os resultados do Mitox tiveram um grande impacto no tratamento dos pacientes: os médicos começaram a substituir pró-ativamente a estavudina por outros compostos e a excluir a estavudina dos regimes de primeira linha para prevenir (a progressão da) lipoatrofia. Se o nosso estudo demonstrasse um aumento semelhante na gordura periférica em pacientes substituindo emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato por zidovudina e lamivudina, isso também poderia impactar o uso continuado a longo prazo de regimes baseados em ZDV. Embora a comparação mais clara fosse substituir apenas zidovudina por tenofovir disoproxil fumarato, também substituímos lamivudina por emtricitabina. Dado que a maioria dos especialistas concorda que a diferença entre lamivudina e emtricitabina provavelmente não é muito importante e a emtricitabina tem a vantagem adicional de permitir o possível uso da combinação de dose fixa uma vez ao dia de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (Truvada®), optamos por substituir lamivudina por emtricitabina também.

Objetivo: Regimes antirretrovirais contendo emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato podem estar associados a uma menor incidência e gravidade da lipoatrofia. Neste estudo, comparamos o efeito da troca pró-ativa de zidovudina e lamivudina por emtricitabina mais tenofovir disoproxil fumarato na perda de gordura periférica com o tratamento continuado à base de lamivudina e zidovudina em adultos infectados pelo HIV-1 também recebendo um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa ou (reforçado) inibidor de protease. Nos doentes que descontinuam a utilização de zidovudina e mudam para emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, esperamos demonstrar uma recuperação ou pelo menos ausência de perda adicional de tecido adiposo periférico.