Forebyggelse af progression af omfordeling af fedtvæv

Kombinationer af to nukleosidanaloge RT-hæmmere (NRTI) er langt den mest almindeligt anvendte rygrad i kombinationsantiretrovirale regimer, hvorpå yderligere tredje eller fjerde midler, en ikke-nukleosid RT-hæmmer (NNRTI) eller en (boostet) proteasehæmmer (PI), give tilstrækkelig styrke til langsigtet effekt. Valget af de specifikke to NRTI er foretaget på basis af styrke og holdbarhed, kort- og langsigtede toksiciteter, lægemiddel-interaktioner, tilbøjeligheden til at selektere for resistensmutationer og doseringsvenlighed. I øjeblikket er den hyppigst anvendte NRTI-kombination zidovudin plus lamivudin, ofte co-formuleret som Combivir®.

Thymidinanalogerne NRTI er blevet impliceret i patogenesen af ​​lipodystrofisyndromet og især af perifer lipoatrofi. Eksponering for zidovudin er forbundet med en langsommere og muligvis mindre grad af fedttab i lemmer end eksponering for stavudin. De mekanismer, hvorved thymidinanalogen NRTI bidrager til lipoatrofi, forbliver usikre, selvom der er evidens for, at lægemiddelinduceret mitokondriel toksicitet på niveauet af subkutant fedtvæv er involveret2 3. NRTI er kendte hæmmere af mitokondriel DNA-polymerase gamma og større grader af mtDNA-depletering i subkutant fedtvæv er forbundet med større tab af lemmerfedt målt ved DEXA. Derudover kan NRTI skadelig påvirke mitokondriel funktion ved andre mekanismer end mtDNA-depletering. Det er også blevet postuleret, at den normale regionale fordeling af kropsfedt kan være under hypothalamus autonom neuronal kontrol, og at virkninger af NRTI på de centrale og/eller perifere autonome veje kan ligge til grund for det selektive tab af fedt i subkutane, men ikke i centrale regioner. af kroppen 4.

Seponering af thymidinanaloger fra antiretrovirale regimer hos patienter med kliniske tegn på lipodystrofi (og udskiftning af det med abacavir eller i nyere undersøgelser med tenofovir) har vist sig at være i stand til delvist at vende tab af lemmerfedt i en række undersøgelser, herunder randomiseret placebo -kontrollerede forsøg 5-10. Det skal bemærkes, at de fleste patienter i disse undersøgelser fik erstattet stavudin. Carr11 og Martin6 rapporterede en stigning i lemmerfedt på 0,39 kg og 1,26 kg henholdsvis 24 og 104 uger efter at have erstattet stavudin eller zidovudin med abacavir i Mitox-undersøgelsen (de fleste patienter var på et stavudin-baseret regime ved indtræden, minoriteten på et ZDV-baseret regime). Moyle8 rapporterede en stigning på 1,08 kg lemmerfedt 48 uger efter seponering af thymidinanaloger. De rapporterede stigninger i lemmerfedt har været størst hos patienter, der blev forbehandlet med stavudin sammenlignet med patienter, der blev forbehandlet med zidovudin. Hastigheden af ​​perifert fedttab er langsommere hos patienter, der bruger zidovudin sammenlignet med patienter, der bruger stavudin, hvilket tyder på, at patienter, der bruger stavudin, normalt kan have tabt mere perifert fedt til at begynde med end patienter, der bruger zidovudin. Derfor forventes den potentielle stigning i perifert fedt efter seponering af thymidinanalogen at være størst hos patienter, der bruger stavudin. Det nuværende studie vil i modsætning til tidligere studier være begrænset til patienter, som med hensyn til thymidinanalogeksponering udelukkende har været udsat for zidovudin og aldrig for stavudin. For at sikre, at deltagerne i vores undersøgelse allerede har haft mulighed for at tabe en rimelig mængde perifert fedt, vil vi kun inkludere patienter, der har været kontinuerligt behandlet med zidovudin og lamivudin i mindst 2 år. Nolan12 rapporterede, at behandlingsnaive patienter, der fik zidovudin-baseret behandling, efter 3 år havde tabt gennemsnitligt 31 % af lemmerfedtet sammenlignet med baseline12. Patienter, der fortsætter med at bruge zidovudin, ser ud til at fortsætte med gradvist at tabe lemmerfedt med en hastighed på flere procentpoint om året. Ved at begrænse vores prøve til patienter, der har været behandlet med zidovudin og lamivudin i over 2 år, kan vi være sikre på, at det gennemsnitlige tab af lemmerfedt er stort nok til at tillade en objektivt målbar og statistisk signifikant genvinding af lemmerfedt efter ophør med zidovudin og lamivudin.

Fortsat behandling med zidovudin plus lamivudin forventes at resultere i et (yderligere) fald i massen af ​​perifert fedtvæv. Skift til emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat forventes at resultere i en stigning eller i det mindste fravær af yderligere tab af perifert fedtvæv. Kombinationen af ​​emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat er en attraktiv rygrad i antiretroviral kombinationsbehandling. Denne kombination har potent antiretroviral aktivitet, har en gunstig resistensprofil, nem dosering én gang dagligt, kan bekvemt sammenformuleres i en enkelt tablet, har ingen særlige fødevarebehov, tolereres godt og har indtil videre ikke været særlig forbundet med forekomsten af ​​mitokondriel toksicitet eller lipoatrofi. Med hensyn til sidstnævnte har det nylige Gilead 903-forsøg været meget informativt i den forstand, at der ikke blev observeret tab af lemmerfedt (målt ved DEXA) mellem 96 og 144 ugers behandling i modsætning til det progressive tab af lemmerfedt, som blev set hos patienter randomiseret til den stavudinholdige kontrolarm13.

I denne undersøgelse sigter vi derfor efter at påvise en lille, men statistisk signifikant gennemsnitlig stigning i perifert kropsfedt hos de patienter, der skifter til emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i modsætning til et yderligere fald i perifert fedt hos patienter, der fortsætter med at bruge zidovudin og lamivudin . Sådanne stigninger i perifert fedt forventes ikke at kunne observeres for de behandlende læger og patienterne selv. Påvisning af selv en lille subklinisk effekt vil dog give vigtig information til fremtidig patientbehandling med hensyn til strategier for, hvordan man bedst forebygger progressiv lipoatrofi. Mitox-studiet viste, at udskiftning af stavudin med abacavir resulterede i en stigning i lemmerfedt på 390 gram efter 24 uger11. Denne stigning var heller ikke mærkbar for klinikere og patienter og kunne kun påvises ved brug af DEXA-scanning. Ikke desto mindre havde resultaterne af Mitox en enorm indvirkning på behandlingen af ​​patienter: Klinikere begyndte proaktivt at erstatte andre stoffer med stavudin og udelukke stavudin fra førstelinjebehandlinger for at forhindre (progression af) lipoatrofi. Hvis vores undersøgelse ville påvise en lignende stigning i perifert fedt hos patienter, der erstatter zidovudin og lamivudin med emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat, kan dette potentielt ligeledes påvirke den fortsatte langsigtede brug af ZDV-baserede regimer. Selvom den reneste sammenligning ville være kun at erstatte zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat, erstatter vi også lamivudin med emtricitabin. I betragtning af at de fleste eksperter er enige om, at forskellen mellem lamivudin og emtricitabin sandsynligvis ikke er særlig vigtig, og emtricitabin har den yderligere fordel, at den muliggør anvendelse af den faste dosis én gang dagligt kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada®), har vi valgt at erstatte lamivudin med emtricitabin også.

Formål: Antiretrovirale regimer indeholdende emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat kan være forbundet med en lavere forekomst og sværhedsgrad af lipoatrofi. I denne undersøgelse sammenligner vi effekten af ​​proaktivt at skifte zidovudin og lamivudin til emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat på perifert fedttab med fortsat lamivudin- og zidovudin-baseret behandling hos HIV-1-inficerede voksne, der også modtager en ikke-nukleosid-in-revers transkriptase proteasehæmmer. Hos de patienter, som ophører med at bruge zidovudin og skifter til emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, forventer vi at påvise en genvinding eller i det mindste mangel på yderligere tab af perifert fedtvæv.