지방조직 재분배 진행 방지

2개의 뉴클레오시드 유사체 RT 억제제(NRTI)의 조합은 항레트로바이러스 조합 요법의 가장 일반적으로 사용되는 백본이며, 추가로 세 번째 또는 네 번째 제제인 비-뉴클레오시드 RT 억제제(NNRTI) 또는 (부스팅된) 프로테아제 억제제(PI), 장기간 효능을 발휘할 수 있는 충분한 효능을 부여합니다. 특정 두 NRTI의 선택은 효능 및 지속성, 단기 및 장기 독성, 약물 간 상호 작용, 내성 돌연변이에 대한 선택 경향 및 투약 편의성을 기준으로 이루어집니다. 현재 가장 자주 사용되는 NRTI 조합은 zidovudine과 lamivudine이며 종종 Combivir®로 공동 제형화됩니다.

티미딘 유사체 NRTI는 지방이영양증 증후군 및 특히 말초 지방위축증의 병인에 연루되어 있다. zidovudine에 대한 노출은 stavudine에 대한 노출보다 사지 지방 손실이 더 느리고 아마도 더 적은 정도와 관련이 있습니다. 티미딘 유사체 NRTI가 지방 위축증에 기여하는 메커니즘은 불확실하지만, 피하 지방 조직 수준에서 약물 유발 미토콘드리아 독성이 관련되어 있다는 증거가 있습니다2 3. NRTI는 미토콘드리아 DNA 폴리머라제 감마의 억제제로 알려져 있으며 피하 지방 조직은 DEXA로 측정한 사지 지방 손실이 더 큰 것과 관련이 있습니다. 또한 NRTI는 mtDNA 고갈 이외의 메커니즘에 의해 미토콘드리아 기능에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 체지방의 정상적인 지역적 분포는 시상하부 자율신경계 통제 하에 있을 수 있으며 중추 및/또는 말초 자율신경 경로에 대한 NRTI의 영향이 중앙부가 아닌 피하 지방의 선택적 손실의 근간이 될 수 있다고 가정되었습니다. 몸의4.

지방이영양증의 임상 징후가 있는 환자의 항레트로바이러스 요법에서 티미딘 유사체를 중단(및 아바카비르로 대체하거나 보다 최근 연구에서 테노포비르로 대체)하는 것은 무작위 위약을 포함한 여러 연구에서 사지 지방 손실을 부분적으로 되돌릴 수 있는 것으로 입증되었습니다. -대조 시험 5-10. 주목할 점은 이 연구에서 대부분의 환자가 스타부딘을 교체했다는 것입니다. Carr11과 Martin6은 Mitox 연구에서 stavudine 또는 zidovudine을 abacavir로 대체한 후 24주 및 104주에 각각 0.39 kg 및 1.26 kg의 사지 지방 증가를 보고했습니다(대부분의 환자는 시작 시 stavudine 기반 요법을 받았고, 소수는 ZDV 기반 요법에서). Moyle8은 티미딘 유사체를 중단한 지 48주 후에 사지 지방이 1.08kg 증가했다고 보고했습니다. 보고된 사지 지방 증가는 지도부딘으로 사전 치료한 환자에 비해 스타부딘으로 사전 치료한 환자에서 가장 컸습니다. 스타부딘을 사용하는 환자에 비해 지도부딘을 사용하는 환자의 말초 지방 손실 속도는 더 느리며, 이는 스타부딘을 사용하는 환자가 일반적으로 지도부딘을 사용하는 환자보다 더 많은 말초 지방을 손실할 수 있음을 시사합니다. 따라서 티미딘 유사체를 중단한 후 말초 지방의 잠재적 증가는 스타부딘을 사용하는 환자에서 가장 클 것으로 예상됩니다. 이전 연구와 달리 현재 연구는 티미딘 유사체 노출과 관련하여 zidovudine에만 노출되고 stavudine에는 전혀 노출되지 않은 환자로 제한됩니다. 우리 연구의 참가자들이 이미 합리적인 양의 말초 지방을 잃을 수 있는 기회를 가졌음을 보장하기 위해, 우리는 적어도 2년 동안 지도부딘과 라미부딘으로 지속적으로 치료받은 환자들만 포함할 것입니다. Nolan12은 지도부딘 기반 요법을 받은 치료 경험이 없는 환자가 3년 후 기준선12에 비해 사지 지방이 평균 31% 감소했다고 보고했습니다. 지도부딘을 계속 사용하는 환자는 매년 몇 퍼센트 포인트의 비율로 점진적으로 사지 지방이 계속해서 빠지는 것으로 보입니다. 지도부딘과 라미부딘으로 2년 이상 치료를 받은 환자로 샘플을 제한함으로써 우리는 사지 지방의 평균 손실이 객관적으로 측정 가능하고 통계적으로 유의미한 사지 지방 회복이 이 약을 중단한 후 발생할 수 있을 만큼 충분히 크다고 확신할 수 있습니다. 지도부딘 및 라미부딘.

지도부딘과 라미부딘 병용 요법을 계속하면 말초 지방 조직의 양이 (추가로) 감소할 것으로 예상됩니다. 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 전환하면 말초 지방 조직의 추가 손실이 증가하거나 적어도 손실이 없을 것으로 예상됩니다. 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트의 병용은 항레트로바이러스 병용 요법의 매력적인 백본입니다. 이 조합은 강력한 항레트로바이러스 활성이 있고, 유리한 내성 프로필을 갖고, 1일 1회 투여가 용이하고, 단일 정제로 편리하게 공동 제제화될 수 있고, 특별한 음식 요구 사항이 없고, 내약성이 양호하며, 지금까지 특히 레트로바이러스와 관련이 없었습니다. 미토콘드리아 독성 또는 지방 위축증의 발생. 후자와 관련하여, 최근의 Gilead 903 시험은 환자에게서 관찰된 진행성 사지 지방 손실과 대조적으로 치료 96주에서 144주 사이에 사지 지방 낭비(DEXA로 측정)가 관찰되지 않았다는 점에서 매우 유익했습니다. stavudine 함유 대조군에 무작위 배정13.

따라서 이 연구에서 우리는 지도부딘과 라미부딘을 계속 사용하는 환자에서 말초 지방이 추가로 감소하는 것과 반대로 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마르산염으로 전환하는 환자에서 작지만 통계적으로 유의미한 말초 체지방 평균 증가를 입증하는 것을 목표로 합니다. . 말초 지방의 이러한 증가는 치료하는 의사와 환자 자신에게는 관찰되지 않을 것으로 예상됩니다. 그러나 작은 준임상 효과의 입증은 진행성 지방위축증을 가장 잘 예방하는 방법에 대한 전략과 관련하여 향후 환자 관리에 중요한 정보를 제공할 것입니다. Mitox 연구는 stavudine을 abacavir로 대체하면 24주 후에 사지 지방이 390g 증가하는 것으로 나타났습니다11. 이 증가는 마찬가지로 임상의와 환자에게 눈에 띄지 않았으며 DEXA 스캐닝을 사용해야만 감지할 수 있었습니다. 그럼에도 불구하고 Mitox의 결과는 환자 관리에 큰 영향을 미쳤습니다. 임상의는 stavudine을 적극적으로 다른 화합물로 대체하기 시작했으며 지방 위축증을 예방하기 위해 1차 요법에서 stavudine을 제외했습니다. 우리 연구에서 지도부딘과 라미부딘 대신 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마르산염을 병용한 환자에서 말초 지방의 유사한 증가가 입증된다면, 이는 잠재적으로 ZDV 기반 요법의 지속적인 장기 사용에 영향을 미칠 수 있습니다. 가장 확실한 비교는 zidovudine만 tenofovir disoproxil fumarate로 대체하는 것이지만, lamivudine도 emtricitabine으로 대체합니다. 대부분의 전문가들이 라미부딘과 엠트리시타빈의 차이가 그다지 중요하지 않을 수 있고 엠트리시타빈이 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(Truvada®)의 고정 용량을 1일 1회 병용할 수 있다는 추가적인 이점이 있다는 데 동의한다는 점을 감안하여, 우리는 다음을 선택했습니다. 라미부딘도 엠트리시타빈으로 대체하십시오.

목적: emtricitabine과 tenofovir disoproxil fumarate를 병용하는 항레트로바이러스 요법은 지방 위축증의 발생률과 중증도를 낮출 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 지도부딘과 라미부딘을 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마르산염으로 전환하는 것이 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 투여받는 HIV-1 감염 성인에서 지속적인 라미부딘과 지도부딘 기반 치료와 말초 지방 손실에 미치는 영향을 비교합니다. 프로테아제 억제제. 지도부딘의 사용을 중단하고 엠트리시타빈과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 전환한 환자에서 우리는 말초 지방 조직이 회복되거나 적어도 추가 손실이 없을 것으로 예상합니다.