Neurofysiologiska prediktorer för resultat med rTMS-behandling av allvarlig depressiv sjukdom

En kritisk utmaning i hanteringen av allvarlig depressiv sjukdom (MDD) är valet av behandling för varje enskild patient. Även om behandlingar med depression kan återställa människors liv, med vilken behandlingsform som helst, finns det vissa individer som inte uppnår fullständig remission av symtom, oavsett om interventionen är farmakologisk, psykologisk eller somatisk. Medan prediktorer för vissa behandlingar har föreslagits för grupper av patienter, har översättningen av dessa prediktorer till individualiserad patientvård förblivit svårfångade. I en analys av data från NCT 00104611 multi-site, randomiserad, skenkontrollerad studie av TMS, fann man att ett större antal tidigare behandlingsmisslyckanden, längre varaktighet av den aktuella episoden och förekomsten av komorbid ångest var individuella patienter egenskaper associerade med sämre akuta utfall med TMS-behandling i den randomiserade perioden (Lisanby et al., i press). Denna publikation rapporterade inte standardmätningar för prediktor (t.ex. känslighet, specificitet, positiv eller negativ prediktiv noggrannhet, ROC-kurvor), så det är svårt att bedöma värdet av dessa kliniska faktorer i behandlingsplanering för enskilda patienter. En prediktor som kan skilja mellan individer som sannolikt kommer att remittera med TMS jämfört med de som sannolikt behöver en annan intervention skulle vara till stor nytta för läkare och patienter när de fattar behandlingsbeslut.

Vårt tidigare arbete (Cook et al., 2001, 2002, 2005; Leuchter et al. 2002) har studerat en ny fysiologisk biomarkör för svar på SSRI och blandade antidepressiva medel. Den EEG-baserade cordance-biomarkören kan upptäcka de fysiologiska effekterna av framgångsrik antidepressiv behandling efter 48 timmar, 1 vecka och 2 veckors behandling; däremot separerade symtomskillnaderna mellan de som svarade och de som inte svarade inte förrän efter 4 veckors behandling i våra placebokontrollerade studier. Dessutom var omfattningen av tidig fysiologisk förändring associerad med fullständigheten av kliniskt svar. Vår biomarkör har studerats oberoende och våra fynd har replikerats (Kopecek et al., 2006; Bareš et al., 2007, 2008). Cordance-biomarkören kan betraktas som en ledande indikator eller prediktor för behandlingsresultat. Som en icke-invasiv sond för hjärnans fysiologi kan den upptäcka tidiga neurofysiologiska förändringar associerade med accelererad klinisk respons från TMS.

Senare arbete med en relaterad EEG-baserad åtgärd, Antidepressant Treatment Response Index (ATR) har lett till ett förenklat övervakningssystem; en läkare kan spela in kliniskt användbara data från en 15-minuters procedur på kontoret med elektroder placerade på pannan och öronen (Leuchter et al., i underkastelse). ATR använder fysiologiska data som samlats in före behandling och efter en veckas exponering, och visade sig vara förutsägande för utfallet av antidepressiv medicin. Vi kan bedöma både kordans- och ATR-mått med EEG-mätningar gjorda före behandling och efter 5 behandlingssessioner med TMS för att utvärdera de prediktiva egenskaperna hos båda mätvärdena.

I en relaterad fråga kan en del av variationen i utfall vara relaterad till behandlingsfaktorer. Kvantitativa modeller och direkta mätningar in vivo (Wagner et al, 2004, 2008) indikerar att de elektriska strömmarna som induceras av TMS huvudsakligen är begränsade till en hjärnregion direkt under behandlingsspolen. Proceduren för att placera spolen över det kortikala målet beskrivs i NeuroStar TMS System User Manual (volym 2, avsnitt 6 och 7) och innebär att man först bestämmer en plats där stimulering leder till en sammandragning av abductor policis brevis-muskeln (visualiserad med en tumryckning på höger hand) och placera sedan spolen 5,5 cm framför den positionen längs den vänstra Superior Oblique Angle-linjen. Även om detta mål kan lokaliseras med god reproducerbarhet och var associerat med terapeutiskt resultat i NCT-studien, är det inte klart att detta placerar spolen över det bästa målet inom DLPFC för alla patienter. Faktum är att individuella skillnader i gyral anatomi och i brutto hjärnstorlek båda adderar variabilitet till den specifika neuroanatomiska regionen som stimuleras, och detta kan påverka behandlingens effektivitet.

Exponering för till och med ett kort tåg av TMS-pulser kan framkalla en akut fysiologisk förändring (jfr Siebner och Rothwell, 2003), och därför kan en testprocedur utföras som kommer att bedöma avståndet från standardbehandlingspositionen till den punkt som framkallar en maximal akut fysiologisk svar. Vi föreslår ett 9-lokus kartläggningsprocedur, som involverar bedömning av förändringar i hjärnaktivitet från stimulering på platser inklusive och runt standardbehandlingsmålet. De nio platserna kommer att vara den vanliga behandlingsplatsen och 8 andra punkter, 1,5 och 3,0 cm anterior, posterior, rostral och caudal av det primära målet. Teststimulering kommer att vara i 15 sekunder (=150 pulser @ 10 Hz) på varje plats, följt av 5 minuters kontinuerlig EEG-registrering för att undersöka akuta förändringar i regional hjärnaktivitet som svar på en kort stimuleringsexponering. Alla terapeutiska stimuleringar kommer att äga rum på standardplatsen, och vi kommer att kunna utvärdera hur stor andel av variansen i kliniskt utfall som förklaras av avståndet från platsen för maximalt akut fysiologiskt svar.

Baserat på dessa tidigare studier, föreslår vi att bedöma patienter under behandling med TMS, med hjälp av kliniska symptombedömningar och hjärnfysiologi med EEG.