Fas II-studie av Axitinib (AG-013736) med utvärdering av VEGF-vägen vid metastaserande, återkommande eller primärt inoperabelt feokromocytom/Paragangliom

• INKLUSIONSKRITERIER

2.1.1 Vuxna med en bekräftad patologisk diagnos av feokromocytom/paragangliom av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI) när sådan vävnad är tillgänglig för att bekräfta eller

I händelse av att yttre vävnad inte är tillgänglig:

• en extern patologirapport bekräftar diagnosen Pheo-PGI, AND
• patienten har nukleärmedicinska avbildningsstudier som endast skulle vara positiva på en vuxen patient med diagnosen Pheo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatate, F-Dopamin eller Metaiodobenzylguanidine (MIBG))

2.1.1.1 Bilddiagnostik bekräftelse av metastaserande sjukdom

2.1.1.2 Mätbar sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.

2.1.1.3 En förväntad livslängd på minst 3 månader och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2

2.1.1.4 Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Axitinib hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.

2.1.1.5 Information tillgänglig eller under behandling om möjliga genetiska förändringar som kan förklara patientens feokromocytom/paragangliom (mutationer i succinatdehydrogenas-B (SDHB), SDHV eller Von Hippel-Lindau (VHL) gener)

2.1.1.6 Sista dosen av kemoterapi eller experimentell behandling mer än 4 veckor (6 veckor för nitrosourea) före inskrivningsdatum; 2 veckor om den senaste behandlingen mottogs som en del av en fas 0- eller explorativ prövning av nya läkemedel (IND). Sista operationen mer än 4 veckor före inskrivning, för att möjliggöra sårläkning. Kärnbiopsier eller finnålsaspiration (FNA) kommer inte att kräva någon väntetid

2.1.1.7 Senaste strålbehandlingsbehandlingen mer än eller lika med 4 veckor innan behandlingen påbörjas med detta protokoll och det måste finnas platser för mätbar sjukdom som inte har fått strålning

2.1.1.8 Tidigare terapeutisk Metaiodobenzylguanidin (MIBG) är tillåten

2.1.1.9 Organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

2.1.1.10 Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x övre normalgräns (ULN) (övre normalgräns), såvida inte patienten uppfyller kriterierna för Gilberts syndrom. Det övre gränsvärdet för bilirubin för personer med Gilberts syndrom är mindre än 3 mg/dl.

Notera: En diagnos av Gilberts sjukdom kommer att ställas i närvaro av (1) okonjugerad hyperbilirubinemi noterad vid flera tillfällen; (2) normala resultat från totalt blodvärde (CBC), antal retikulocyter och blodutstryk; (3) normala leverfunktionstestresultat; och (4) en frånvaro av andra sjukdomsprocesser som kan förklara den okonjugerade hyperbilirubinemien.

2.1.1.11 Aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 2,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) mindre än eller lika med 2,5 x ULN

2.1.1.12 Amylas och lipas lika med eller mindre än det institutionella ULN.

2.1.1.13 Kreatininclearance större än eller lika med 40 ml/min (uppskattat eller uppmätt kreatininclearance) eller serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mg/dl

2.1.1.14 Slumpmässigt urinprotein < 20 mg/dL. Om mer än eller lika med 20 mg/dL kommer en 24-timmars urinproteinuppsamling att utföras för att noggrant visa att den totala 24-timmarssumman är <1000 mg, den nivå som är acceptabel för inskrivning i studien

2.1.1.15 Absolut neutrofilantal större än eller lika med 500/mm(3)

2.1.1.16 Trombocytantal större än eller lika med 50 000/mm(3)

2.1.1.17 Förmåga att förstå och underteckna ett informerat samtycke.

2.1.1.18 Förmåga och vilja att följa riktlinjerna i det kliniska protokollet inklusive besök på National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) och National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland för behandling och uppföljningsbesök.

2.1.1.19 Eftersom effekterna av kemoterapi på det växande mänskliga fostret är potentiellt skadliga, måste kvinnor i fertil ålder och män som deltar i studien gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder) före, under studien och under en period av 3 månader efter den sista dosen av kemoterapi.

EXKLUSIONS KRITERIER

2.1.2.1 Patienter med feokromocytom/paragangliomtumörer som potentiellt kan botas genom enbart kirurgisk excision enligt bedömning av huvudutredaren i diskussioner med kirurgiska konsulterna

2.1.2.2 Patienter som har stora bukmassor som träffar tarm- eller lungmassorna med inträngda kärl och risk för blödning kommer att övervägas från fall till fall efter noggrant samråd med flera discipliner såsom radiologer och kirurger med huvudsaklig avsikt att vara patientsäkerhet.

2.1.2.3 Instabil hypertoni definierad som ett systoliskt blodtryck >150 mm Hg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling.

2.1.2.4 Obehandlade hjärnmetastaser (eller lokal behandling av hjärnmetastaser under de senaste 6 månaderna) på grund av dålig prognos för dessa patienter och svårigheter att fastställa orsaken till neurologiska biverkningar.

2.1.2.5 Graviditet, på grund av möjliga negativa effekter på fostret under utveckling.

2.1.2.6 Ammande kvinnor som ammar på grund av möjligheten att överföra axitinib till barnet.

2.1.2.7 Förekomsten av en andra malignitet, annan än skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer eftersom det kommer att komplicera det primära syftet med studien. Canceröverlevande som har varit fria från sjukdom i minst två år kan inkluderas i denna studie.

2.1.2.8 Patienter med tecken på blödande diates

2.1.2.9 Patienter får inte ha fått tidigare behandling med en tyrosinkinashämmare (TKI). Tidigare TKI-användning vid feokromocytom påverkar samma väg som axitinib.

2.1.2.10 Gastrointestinala abnormiteter inklusive:

• Oförmåga att ta orala mediciner
• Krav på intravenös alimentation
• Tidigare kirurgiskt ingrepp som påverkar absorptionen inklusive total gastrisk resektion
• Behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna
• Aktiv gastrointestinal blödning, som inte är relaterad till cancer, vilket framgår av hematemesis, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna utan bevis för upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi
• Malabsorptionssyndrom

2.1.2.11 Nuvarande användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel som är kända potenta Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare (d.v.s. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycin, telitromycin, ritromycin, indinavir, saquinavir,vir, nel, vironavir,vir,nel, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir och delavirdin).

2.1.2.12 Nuvarande användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel som är kända CYP3A4 eller Cytokrom P450 1A2, (CYP1A2) inducerare (d.v.s. karbamazepin, dexametason, felbamat, omeprazol, fenobarbital, fenobarbital, feneamobarbital, rifin, rifin, rifin,,,,,,,,,,, och johannesört).

2.1.2.13 Krav på antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister. Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet hos anordningar för central venåtkomst eller förhindrande av djup ventrombos är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet.

2.1.2.14 Aktiv anfallsstörning eller tecken på hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller karcinomatös meningit.

2.1.2.15 Något av följande inom 12 månader före administrering av studieläkemedlet: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, kranskärls-/perifer artärbypasstransplantation, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack och inom 6 månader före administrering av studieläkemedlet för djup ventrombos eller lungemboli.

2.1.2.16 Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som kan störa tolkningen av studieresultat, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie