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Estudio de fase II de axitinib (AG-013736) con evaluación de la vía VEGF en feocromocitoma/paraganglioma metastásico, recurrente o primario no resecable

16 de diciembre de 2020 actualizado por: Andrea Apolo, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fondo:

  • La mayoría de los tratamientos para los feocromocitomas/paragangliomas malignos (PHEO/PGL) son paliativos y multidisciplinarios. La quimioterapia que utiliza la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina se ha utilizado con éxito en el tratamiento del PHEO metastásico rápidamente progresivo, con más del 50 % de respuesta tumoral completa o parcial y más del 70 % de respuesta bioquímica completa o parcial.
  • Se ha encontrado expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y evidencia de angiogénesis en muchos PHEO/PGL, por lo que es plausible que interferir con la señalización de VEGF pueda resultar en actividad antitumoral en pacientes con PHEO/PGL.
  • Axitinib (AG-013736) es un inhibidor oral, potente y selectivo de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los datos preclínicos sugieren que la actividad antitumoral de axitinib puede deberse a su acción antiangiogénica. actividad y que ésta es reversible cuando se interrumpe el tratamiento.
  • Dada la seguridad y eficacia clínicas conocidas de axitinib, una evaluación de su actividad en PHEO/PGL y su impacto en la vía VEGF en PHEO/PGL podría proporcionar información valiosa.

Objetivos:

  • Determinar la tasa de respuesta de PHEO/PGL metastásico a axitinib (AG-013736).
  • Determinar la supervivencia libre de progresión del PHEO/PGL metastásico tratado con axitinib (AG-013736).
  • Explore la relación de los posibles marcadores biológicos de la actividad de axitinib con los resultados clínicos.
  • Realice análisis farmacogenómicos del metabolismo de fármacos y transporte de proteínas a través del examen de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal.

Elegibilidad:

  • Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de PHEO/PGL por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
  • Evidencia bioquímica de PHEO/PGL
  • Confirmación por imagen de enfermedad metastásica, localmente avanzada o irresecable.
  • Enfermedad medible en la presentación
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
  • Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un inhibidor de la tirosina quinasa (TK).

Diseño:

  • Ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado
  • Los pacientes con feocromocitoma/paraganglioma metastásico recibirán axitinib (AG-013736 dos veces al día (BID)) en ciclos de ocho semanas
  • Se evaluará la respuesta de los pacientes cada ocho semanas utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
  • Las biopsias de tumores no son obligatorias, pero se hará todo lo posible para obtenerlas de los pacientes antes de comenzar con axitinib y nuevamente 20 a 30 días después de que haya comenzado el tratamiento.
  • Se necesitarán aproximadamente de 12 a 37 pacientes para lograr los objetivos del ensayo.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

  • La mayoría de los tratamientos para los feocromocitomas/paragangliomas malignos (PHEO/PGL) son paliativos y multidisciplinarios. La quimioterapia que utiliza la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina se ha utilizado con éxito en el tratamiento del PHEO metastásico rápidamente progresivo, con más del 50 % de respuesta tumoral completa o parcial y más del 70 % de respuesta bioquímica completa o parcial.
  • Se ha encontrado expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y evidencia de angiogénesis en muchos PHEO/PGL, por lo que es plausible que interferir con la señalización de VEGF pueda resultar en actividad antitumoral en pacientes con PHEO/PGL.
  • Axitinib (AG-013736) es un inhibidor oral, potente y selectivo de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los datos preclínicos sugieren que la actividad antitumoral de axitinib puede deberse a su acción antiangiogénica. actividad y que ésta es reversible cuando se interrumpe el tratamiento.
  • Dada la seguridad y eficacia clínicas conocidas de axitinib, una evaluación de su actividad en PHEO/PGL y su impacto en la vía VEGF en PHEO/PGL podría proporcionar información valiosa.

Objetivos:

  • Determinar la tasa de respuesta de PHEO/PGL metastásico a axitinib (AG-013736).
  • Determinar la supervivencia libre de progresión del PHEO/PGL metastásico tratado con axitinib (AG-013736).
  • Explore la relación de los posibles marcadores biológicos de la actividad de axitinib con los resultados clínicos.
  • Realice análisis farmacogenómicos del metabolismo de fármacos y transporte de proteínas a través del examen de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal.

Elegibilidad:

  • Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de PHEO/PGL por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
  • Evidencia bioquímica de PHEO/PGL
  • Confirmación por imagen de enfermedad metastásica, localmente avanzada o irresecable.
  • Enfermedad medible en la presentación
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
  • Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un inhibidor de la tirosina quinasa (TK).

Diseño:

  • Ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado
  • Los pacientes con feocromocitoma/paraganglioma metastásico recibirán axitinib (AG-013736 dos veces al día (BID)) en ciclos de ocho semanas
  • Se evaluará la respuesta de los pacientes cada doce semanas (+/- 1 semana) utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
  • Se necesitarán aproximadamente de 12 a 37 pacientes para lograr los objetivos del ensayo.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

14

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 100 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN

2.1.1 Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de feocromocitoma/paraganglioma por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) cuando dicho tejido esté disponible para confirmar o

En caso de que no se disponga de tejido exterior:

  • un informe patológico externo confirma el diagnóstico de Pheo-PGI, Y
  • el paciente tiene estudios de imagen de medicina nuclear que solo serían positivos en un paciente adulto con diagnóstico de Feo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatate, F-Dopamine o Metaiodobenzylguanidine (MIBG))

2.1.1.1 Confirmación por imágenes de enfermedad metastásica

2.1.1.2 Enfermedad medible en el momento de la inscripción según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.

2.1.1.3 Una esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2

2.1.1.4 Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Axitinib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.

2.1.1.5 Información disponible o pendiente sobre posibles alteraciones genéticas que puedan explicar el feocromocitoma/paraganglioma del paciente (mutaciones en los genes succinato deshidrogenasa-B (SDHB), SDHV o Von Hippel-Lindau (VHL))

2.1.1.6 Última dosis de quimioterapia o terapia experimental más de 4 semanas (6 semanas en el caso de nitrosourea) antes de la fecha de inscripción; 2 semanas si la última terapia se recibió como parte de un ensayo de fase 0 o exploratorio de nuevo fármaco en investigación (IND). Última cirugía más de 4 semanas antes de la inscripción, para permitir la cicatrización de heridas. Las biopsias de núcleo o la aspiración con aguja fina (FNA) no requerirán ningún período de espera

2.1.1.7 Último tratamiento de radioterapia mayor o igual a 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con este protocolo y debe haber sitios de enfermedad medible que no recibieron radiación

2.1.1.8 Se permite metayodobencilguanidina (MIBG) terapéutica previa

2.1.1.9 Función de órganos y médula como se define a continuación:

2.1.1.10 Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (límite superior de la normalidad), a menos que el paciente cumpla los criterios del síndrome de Gilbert. El valor límite superior de bilirrubina para sujetos con síndrome de Gilbert es inferior a 3 mg/dl.

Nota: se realizará un diagnóstico de la enfermedad de Gilbert en presencia de (1) hiperbilirrubinemia no conjugada observada en varias ocasiones; (2) resultados normales del conteo sanguíneo completo (CBC), conteo de reticulocitos y frotis de sangre; (3) resultados normales de las pruebas de función hepática; y (4) ausencia de otros procesos patológicos que puedan explicar la hiperbilirrubinemia no conjugada.

2.1.1.11 Aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) inferior o igual a 2,5 x ULN

2.1.1.12 Amilasa y lipasa igual o menor al LSN institucional.

2.1.1.13 Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 40 ml/min (aclaramiento de creatinina estimado o medido) o creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl

2.1.1.14 Proteína aleatoria en orina < 20 mg/dL. Si es mayor o igual a 20 mg/dL, se realizará una recolección de proteína en orina de 24 horas para demostrar con precisión que el total de 24 horas es <1000 mg, el nivel aceptable para la inscripción en el estudio.

2.1.1.15 Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 500/mm(3)

2.1.1.16 Recuento de plaquetas mayor o igual a 50.000/ mm(3)

2.1.1.17 Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado.

2.1.1.18 Capacidad y disposición para seguir las pautas del protocolo clínico, incluidas las visitas al Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) y al Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Bethesda, Maryland, para recibir tratamiento y visitas de seguimiento.

2.1.1.19 Debido a que los efectos de la quimioterapia en el feto humano en desarrollo son potencialmente dañinos, las mujeres en edad fértil y los hombres que participen en el estudio deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera) antes, durante el estudio y durante un período de 3 meses después. la última dosis de quimioterapia.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

2.1.2.1 Pacientes con tumores de feocromocitoma/paraganglioma potencialmente curables solo mediante escisión quirúrgica según lo determine el investigador principal en conversaciones con los consultores quirúrgicos

2.1.2.2 Se considerará caso por caso a los pacientes que tengan masas abdominales grandes que compriman el intestino o masas pulmonares con vasos invadidos y posibilidad de hemorragia después de una cuidadosa consulta con múltiples disciplinas, como radiólogos y cirujanos, con la intención principal de ser la seguridad del paciente.

2.1.2.3 Hipertensión inestable definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg a pesar de un tratamiento médico óptimo.

2.1.2.4 Metástasis cerebrales no tratadas (o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 6 meses) debido al mal pronóstico de estos pacientes y la dificultad para determinar la causa de los eventos adversos neurológicos.

2.1.2.5 Embarazo, por los posibles efectos adversos sobre el feto en desarrollo.

2.1.2.6 Mujeres lactantes que están amamantando por la posibilidad de transmitir axitinib al niño.

2.1.2.7 La presencia de una segunda neoplasia maligna, distinta del carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ, porque complicará el objetivo principal del estudio. Los sobrevivientes de cáncer que han estado libres de la enfermedad durante al menos dos años pueden participar en este estudio.

2.1.2.8 Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica

2.1.2.9 Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). El uso previo de TKI en el feocromocitoma afecta la misma vía que el axitinib.

2.1.2.10 Anomalías gastrointestinales que incluyen:

  • Incapacidad para tomar medicamentos orales.
  • Necesidad de alimentación intravenosa
  • Procedimiento quirúrgico previo que afecta la absorción, incluida la resección gástrica total
  • Tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses
  • Hemorragia gastrointestinal activa, no relacionada con cáncer, evidenciada por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia
  • Síndrome de malabsorción

2.1.2.11 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina).

2.1.2.12 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores conocidos de CYP3A4 o Citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (es decir, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina, y la hierba de San Juan).

2.1.2.13 Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K oral. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.

2.1.2.14 Trastorno convulsivo activo o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.

2.1.2.15 Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

2.1.2.16 Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. entrada en este estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: 1/Brazo 1-Axitinib
Axitinib 5 mg dos veces al día en un ciclo de 28 días
5 mg dos veces al día en un ciclo de 28 días.
Otros nombres:
  • INLYTA

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con respuesta clínica (respuesta parcial + respuesta completa)
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas (+/- semana) hasta los 40,6 meses
La respuesta se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). La Respuesta Parcial (RP) es al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia. La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. La enfermedad estable (SD) no es una contracción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio. La enfermedad progresiva (EP) es al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).
Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas (+/- semana) hasta los 40,6 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Progresión - Supervivencia libre (PFS)
Periodo de tiempo: tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o muerte, hasta 5 años y 9 meses
La SLP se define como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o la muerte, lo que ocurra primero. La progresión de la enfermedad se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si que es el más pequeño en estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: también se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas).
tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o muerte, hasta 5 años y 9 meses
Cambio en los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) en sangre en feocromocitoma/paraganglioma metastásico, recurrente o primario no resecable
Periodo de tiempo: hasta 3 años
La medición de VEGFR en sangre se realizará mediante un ensayo inmunohistoquímico semicuantitativo.
hasta 3 años
Análisis de farmacogenómica
Periodo de tiempo: hasta 3 años
Medición de alteraciones genéticas.
hasta 3 años
Cambio desde el inicio en los niveles plasmáticos de axitinib
Periodo de tiempo: Línea base y 3 años
Se realizará un análisis farmacocinético para determinar los niveles del fármaco en la sangre.
Línea base y 3 años
Número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los criterios de terminología común en eventos adversos (CTCAE v4.0)
Periodo de tiempo: Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 54 meses y 29 días.
Aquí está el recuento de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE v4.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados anteriores mencionados.
Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 54 meses y 29 días.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

19 de octubre de 2013

Finalización primaria (ACTUAL)

29 de junio de 2015

Finalización del estudio (ACTUAL)

1 de diciembre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de octubre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de octubre de 2013

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

23 de octubre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

6 de enero de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de diciembre de 2020

Última verificación

1 de diciembre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Axitinib (AG-013736)

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