- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01967576
Estudio de fase II de axitinib (AG-013736) con evaluación de la vía VEGF en feocromocitoma/paraganglioma metastásico, recurrente o primario no resecable
Fondo:
- La mayoría de los tratamientos para los feocromocitomas/paragangliomas malignos (PHEO/PGL) son paliativos y multidisciplinarios. La quimioterapia que utiliza la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina se ha utilizado con éxito en el tratamiento del PHEO metastásico rápidamente progresivo, con más del 50 % de respuesta tumoral completa o parcial y más del 70 % de respuesta bioquímica completa o parcial.
- Se ha encontrado expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y evidencia de angiogénesis en muchos PHEO/PGL, por lo que es plausible que interferir con la señalización de VEGF pueda resultar en actividad antitumoral en pacientes con PHEO/PGL.
- Axitinib (AG-013736) es un inhibidor oral, potente y selectivo de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los datos preclínicos sugieren que la actividad antitumoral de axitinib puede deberse a su acción antiangiogénica. actividad y que ésta es reversible cuando se interrumpe el tratamiento.
- Dada la seguridad y eficacia clínicas conocidas de axitinib, una evaluación de su actividad en PHEO/PGL y su impacto en la vía VEGF en PHEO/PGL podría proporcionar información valiosa.
Objetivos:
- Determinar la tasa de respuesta de PHEO/PGL metastásico a axitinib (AG-013736).
- Determinar la supervivencia libre de progresión del PHEO/PGL metastásico tratado con axitinib (AG-013736).
- Explore la relación de los posibles marcadores biológicos de la actividad de axitinib con los resultados clínicos.
- Realice análisis farmacogenómicos del metabolismo de fármacos y transporte de proteínas a través del examen de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal.
Elegibilidad:
- Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de PHEO/PGL por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
- Evidencia bioquímica de PHEO/PGL
- Confirmación por imagen de enfermedad metastásica, localmente avanzada o irresecable.
- Enfermedad medible en la presentación
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
- Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un inhibidor de la tirosina quinasa (TK).
Diseño:
- Ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado
- Los pacientes con feocromocitoma/paraganglioma metastásico recibirán axitinib (AG-013736 dos veces al día (BID)) en ciclos de ocho semanas
- Se evaluará la respuesta de los pacientes cada ocho semanas utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
- Las biopsias de tumores no son obligatorias, pero se hará todo lo posible para obtenerlas de los pacientes antes de comenzar con axitinib y nuevamente 20 a 30 días después de que haya comenzado el tratamiento.
- Se necesitarán aproximadamente de 12 a 37 pacientes para lograr los objetivos del ensayo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
- La mayoría de los tratamientos para los feocromocitomas/paragangliomas malignos (PHEO/PGL) son paliativos y multidisciplinarios. La quimioterapia que utiliza la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina se ha utilizado con éxito en el tratamiento del PHEO metastásico rápidamente progresivo, con más del 50 % de respuesta tumoral completa o parcial y más del 70 % de respuesta bioquímica completa o parcial.
- Se ha encontrado expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y evidencia de angiogénesis en muchos PHEO/PGL, por lo que es plausible que interferir con la señalización de VEGF pueda resultar en actividad antitumoral en pacientes con PHEO/PGL.
- Axitinib (AG-013736) es un inhibidor oral, potente y selectivo de los receptores 1, 2 y 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los datos preclínicos sugieren que la actividad antitumoral de axitinib puede deberse a su acción antiangiogénica. actividad y que ésta es reversible cuando se interrumpe el tratamiento.
- Dada la seguridad y eficacia clínicas conocidas de axitinib, una evaluación de su actividad en PHEO/PGL y su impacto en la vía VEGF en PHEO/PGL podría proporcionar información valiosa.
Objetivos:
- Determinar la tasa de respuesta de PHEO/PGL metastásico a axitinib (AG-013736).
- Determinar la supervivencia libre de progresión del PHEO/PGL metastásico tratado con axitinib (AG-013736).
- Explore la relación de los posibles marcadores biológicos de la actividad de axitinib con los resultados clínicos.
- Realice análisis farmacogenómicos del metabolismo de fármacos y transporte de proteínas a través del examen de ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal.
Elegibilidad:
- Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de PHEO/PGL por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
- Evidencia bioquímica de PHEO/PGL
- Confirmación por imagen de enfermedad metastásica, localmente avanzada o irresecable.
- Enfermedad medible en la presentación
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
- Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un inhibidor de la tirosina quinasa (TK).
Diseño:
- Ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado
- Los pacientes con feocromocitoma/paraganglioma metastásico recibirán axitinib (AG-013736 dos veces al día (BID)) en ciclos de ocho semanas
- Se evaluará la respuesta de los pacientes cada doce semanas (+/- 1 semana) utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
- Se necesitarán aproximadamente de 12 a 37 pacientes para lograr los objetivos del ensayo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
2.1.1 Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de feocromocitoma/paraganglioma por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) cuando dicho tejido esté disponible para confirmar o
En caso de que no se disponga de tejido exterior:
- un informe patológico externo confirma el diagnóstico de Pheo-PGI, Y
- el paciente tiene estudios de imagen de medicina nuclear que solo serían positivos en un paciente adulto con diagnóstico de Feo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatate, F-Dopamine o Metaiodobenzylguanidine (MIBG))
2.1.1.1 Confirmación por imágenes de enfermedad metastásica
2.1.1.2 Enfermedad medible en el momento de la inscripción según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
2.1.1.3 Una esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
2.1.1.4 Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Axitinib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
2.1.1.5 Información disponible o pendiente sobre posibles alteraciones genéticas que puedan explicar el feocromocitoma/paraganglioma del paciente (mutaciones en los genes succinato deshidrogenasa-B (SDHB), SDHV o Von Hippel-Lindau (VHL))
2.1.1.6 Última dosis de quimioterapia o terapia experimental más de 4 semanas (6 semanas en el caso de nitrosourea) antes de la fecha de inscripción; 2 semanas si la última terapia se recibió como parte de un ensayo de fase 0 o exploratorio de nuevo fármaco en investigación (IND). Última cirugía más de 4 semanas antes de la inscripción, para permitir la cicatrización de heridas. Las biopsias de núcleo o la aspiración con aguja fina (FNA) no requerirán ningún período de espera
2.1.1.7 Último tratamiento de radioterapia mayor o igual a 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con este protocolo y debe haber sitios de enfermedad medible que no recibieron radiación
2.1.1.8 Se permite metayodobencilguanidina (MIBG) terapéutica previa
2.1.1.9 Función de órganos y médula como se define a continuación:
2.1.1.10 Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (límite superior de la normalidad), a menos que el paciente cumpla los criterios del síndrome de Gilbert. El valor límite superior de bilirrubina para sujetos con síndrome de Gilbert es inferior a 3 mg/dl.
Nota: se realizará un diagnóstico de la enfermedad de Gilbert en presencia de (1) hiperbilirrubinemia no conjugada observada en varias ocasiones; (2) resultados normales del conteo sanguíneo completo (CBC), conteo de reticulocitos y frotis de sangre; (3) resultados normales de las pruebas de función hepática; y (4) ausencia de otros procesos patológicos que puedan explicar la hiperbilirrubinemia no conjugada.
2.1.1.11 Aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 2,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) inferior o igual a 2,5 x ULN
2.1.1.12 Amilasa y lipasa igual o menor al LSN institucional.
2.1.1.13 Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 40 ml/min (aclaramiento de creatinina estimado o medido) o creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl
2.1.1.14 Proteína aleatoria en orina < 20 mg/dL. Si es mayor o igual a 20 mg/dL, se realizará una recolección de proteína en orina de 24 horas para demostrar con precisión que el total de 24 horas es <1000 mg, el nivel aceptable para la inscripción en el estudio.
2.1.1.15 Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 500/mm(3)
2.1.1.16 Recuento de plaquetas mayor o igual a 50.000/ mm(3)
2.1.1.17 Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado.
2.1.1.18 Capacidad y disposición para seguir las pautas del protocolo clínico, incluidas las visitas al Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) y al Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Bethesda, Maryland, para recibir tratamiento y visitas de seguimiento.
2.1.1.19 Debido a que los efectos de la quimioterapia en el feto humano en desarrollo son potencialmente dañinos, las mujeres en edad fértil y los hombres que participen en el estudio deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera) antes, durante el estudio y durante un período de 3 meses después. la última dosis de quimioterapia.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN
2.1.2.1 Pacientes con tumores de feocromocitoma/paraganglioma potencialmente curables solo mediante escisión quirúrgica según lo determine el investigador principal en conversaciones con los consultores quirúrgicos
2.1.2.2 Se considerará caso por caso a los pacientes que tengan masas abdominales grandes que compriman el intestino o masas pulmonares con vasos invadidos y posibilidad de hemorragia después de una cuidadosa consulta con múltiples disciplinas, como radiólogos y cirujanos, con la intención principal de ser la seguridad del paciente.
2.1.2.3 Hipertensión inestable definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg a pesar de un tratamiento médico óptimo.
2.1.2.4 Metástasis cerebrales no tratadas (o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 6 meses) debido al mal pronóstico de estos pacientes y la dificultad para determinar la causa de los eventos adversos neurológicos.
2.1.2.5 Embarazo, por los posibles efectos adversos sobre el feto en desarrollo.
2.1.2.6 Mujeres lactantes que están amamantando por la posibilidad de transmitir axitinib al niño.
2.1.2.7 La presencia de una segunda neoplasia maligna, distinta del carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ, porque complicará el objetivo principal del estudio. Los sobrevivientes de cáncer que han estado libres de la enfermedad durante al menos dos años pueden participar en este estudio.
2.1.2.8 Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica
2.1.2.9 Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). El uso previo de TKI en el feocromocitoma afecta la misma vía que el axitinib.
2.1.2.10 Anomalías gastrointestinales que incluyen:
- Incapacidad para tomar medicamentos orales.
- Necesidad de alimentación intravenosa
- Procedimiento quirúrgico previo que afecta la absorción, incluida la resección gástrica total
- Tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses
- Hemorragia gastrointestinal activa, no relacionada con cáncer, evidenciada por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia
- Síndrome de malabsorción
2.1.2.11 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina).
2.1.2.12 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores conocidos de CYP3A4 o Citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (es decir, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina, y la hierba de San Juan).
2.1.2.13 Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K oral. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
2.1.2.14 Trastorno convulsivo activo o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
2.1.2.15 Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
2.1.2.16 Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. entrada en este estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
EXPERIMENTAL: 1/Brazo 1-Axitinib
Axitinib 5 mg dos veces al día en un ciclo de 28 días
|
5 mg dos veces al día en un ciclo de 28 días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con respuesta clínica (respuesta parcial + respuesta completa)
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas (+/- semana) hasta los 40,6 meses
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La respuesta se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
La Respuesta Parcial (RP) es al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia.
La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
La enfermedad estable (SD) no es una contracción suficiente para calificar para PR ni un aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio.
La enfermedad progresiva (EP) es al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).
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Los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas (+/- semana) hasta los 40,6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Progresión - Supervivencia libre (PFS)
Periodo de tiempo: tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o muerte, hasta 5 años y 9 meses
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La SLP se define como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o la muerte, lo que ocurra primero.
La progresión de la enfermedad se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) y se define como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si que es el más pequeño en estudio).
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
(Nota: también se considera progresión la aparición de una o más lesiones nuevas).
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tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión o muerte, hasta 5 años y 9 meses
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Cambio en los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) en sangre en feocromocitoma/paraganglioma metastásico, recurrente o primario no resecable
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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La medición de VEGFR en sangre se realizará mediante un ensayo inmunohistoquímico semicuantitativo.
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hasta 3 años
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Análisis de farmacogenómica
Periodo de tiempo: hasta 3 años
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Medición de alteraciones genéticas.
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hasta 3 años
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Cambio desde el inicio en los niveles plasmáticos de axitinib
Periodo de tiempo: Línea base y 3 años
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Se realizará un análisis farmacocinético para determinar los niveles del fármaco en la sangre.
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Línea base y 3 años
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Número de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los criterios de terminología común en eventos adversos (CTCAE v4.0)
Periodo de tiempo: Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 54 meses y 29 días.
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Aquí está el recuento de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE v4.0).
Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con el medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados anteriores mencionados.
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Fecha de consentimiento del tratamiento firmado hasta la fecha de finalización del estudio, aproximadamente 54 meses y 29 días.
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literature and report of one institution's experience. Medicine (Baltimore). 1991 Jan;70(1):46-66. doi: 10.1097/00005792-199101000-00004.
- Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, Walther MM, Goldstein DS. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001 Feb 20;134(4):315-29. doi: 10.7326/0003-4819-134-4-200102200-00016.
- Bravo EL. Pheochromocytoma: new concepts and future trends. Kidney Int. 1991 Sep;40(3):544-56. doi: 10.1038/ki.1991.244. No abstract available.
- Burotto M, Edgerly M, Poruchynsky M, Velarde M, Wilkerson J, Kotz H, Bates S, Balasubramaniam S, Fojo T. Phase II Clinical Trial of Ixabepilone in Metastatic Cervical Carcinoma. Oncologist. 2015 Jul;20(7):725-6. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0104. Epub 2015 Jun 3.
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Feocromocitoma
- Paraganglioma
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Axitinib
Otros números de identificación del estudio
- 140001
- 14-C-0001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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