Étude de phase II sur Axitinib (AG-013736) avec évaluation de la voie du VEGF dans le phéochromocytome/paragangliome métastatique, récurrent ou primaire non résécable

• CRITÈRE D'INTÉGRATION

2.1.1 Adultes ayant un diagnostic pathologique confirmé de phéochromocytome/paragangliome par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI) lorsque ce tissu est disponible pour confirmer ou

En cas d'indisponibilité de tissus extérieurs :

• un rapport d'anatomopathologie externe confirme le diagnostic de Phéo-IGP, ET
• le patient a des études d'imagerie de médecine nucléaire qui ne seraient positives que chez un patient adulte avec un diagnostic de Pheo/PGL (Fluorodopa (F-DOPA), Dotatate, F-Dopamine ou Metaiodobenzylguanidine (MIBG))

2.1.1.1 Confirmation par imagerie de la maladie métastatique

2.1.1.2 Maladie mesurable au moment de l'inscription selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

2.1.1.3 Une espérance de vie d'au moins 3 mois et un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2

2.1.1.4 Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation d'Axitinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.

2.1.1.5 Informations disponibles ou en attente concernant d'éventuelles altérations génétiques pouvant expliquer le phéochromocytome/paragangliome du patient (mutations des gènes succinate déshydrogénase-B (SDHB), SDHV ou Von Hippel-Lindau (VHL))

2.1.1.6 Dernière dose de chimiothérapie ou de thérapie expérimentale plus de 4 semaines (6 semaines dans le cas de la nitrosourée) avant la date d'inscription ; 2 semaines si le dernier traitement a été reçu dans le cadre d'un essai de phase 0 ou exploratoire de nouveau médicament expérimental (IND). Dernière intervention chirurgicale plus de 4 semaines avant l'inscription, pour permettre la cicatrisation de la plaie. Les biopsies au trocart ou la ponction à l'aiguille fine (FNA) ne nécessiteront aucune période d'attente

2.1.1.7 Dernier traitement de radiothérapie supérieur ou égal à 4 semaines avant le début du traitement avec ce protocole et il doit y avoir des sites de maladie mesurable qui n'ont pas reçu de rayonnement

2.1.1.8 La métaiodobenzylguanidine (MIBG) thérapeutique préalable est autorisée

2.1.1.9 Fonction des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

2.1.1.10 Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (limite supérieure de la normale), sauf si le patient répond aux critères du syndrome de Gilbert. La valeur limite supérieure de la bilirubine pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert est inférieure à 3 mg/dl.

Remarque : Un diagnostic de maladie de Gilbert sera posé en présence (1) d'une hyperbilirubinémie non conjuguée constatée à plusieurs reprises ; (2) résultats normaux de la numération globulaire complète (FSC), de la numération des réticulocytes et du frottis sanguin ; (3) résultats normaux des tests de la fonction hépatique ; et (4) une absence d'autres processus morbides pouvant expliquer l'hyperbilirubinémie non conjuguée.

2.1.1.11 Aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) inférieure ou égale à 2,5 x LSN

2.1.1.12 Amylase et lipase égales ou inférieures à la LSN institutionnelle.

2.1.1.13 Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 40 ml/min (clairance de la créatinine estimée ou mesurée) ou créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl

2.1.1.14 Protéine urinaire aléatoire < 20 mg/dL. Si supérieur ou égal à 20 mg / dL, une collecte de protéines urinaires sur 24 heures sera effectuée pour démontrer avec précision que le total sur 24 heures est <1000 mg, le niveau acceptable pour l'inscription à l'étude

2.1.1.15 Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 500/mm(3)

2.1.1.16 Numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000/mm(3)

2.1.1.17 Capacité à comprendre et à signer un document de consentement éclairé.

2.1.1.18 Capacité et volonté de suivre les directives du protocole clinique, y compris les visites à l'Institut national de la santé infantile et du développement humain (NICHD) et à l'Institut national du cancer (NCI), Bethesda, Maryland pour le traitement et les visites de suivi.

2.1.1.19 Étant donné que les effets de la chimiothérapie sur le fœtus humain en développement sont potentiellement nocifs, les femmes en âge de procréer et les hommes qui participent à l'étude doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthodes hormonales ou de barrière) avant, pendant l'étude et pendant une période de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie.

CRITÈRE D'EXCLUSION

2.1.2.1 Patients atteints de tumeurs de phéochromocytome/paragangliome potentiellement curables par excision chirurgicale seule, tel que déterminé par l'investigateur principal lors de discussions avec les consultants chirurgicaux

2.1.2.2 Les patients qui ont de grosses masses abdominales empiétant sur les intestins ou des masses pulmonaires avec des vaisseaux envahis et un potentiel de saignement seront examinés au cas par cas après une consultation approfondie avec plusieurs disciplines telles que les radiologues et les chirurgiens, l'objectif principal étant la sécurité des patients.

2.1.2.3 Hypertension instable définie par une pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou une pression diastolique > 90 mm Hg malgré une prise en charge médicale optimale.

2.1.2.4 Métastases cérébrales non traitées (ou traitement local des métastases cérébrales au cours des 6 derniers mois) en raison du mauvais pronostic de ces patients et de la difficulté à déterminer la cause des événements indésirables neurologiques.

2.1.2.5 Grossesse, en raison des effets indésirables possibles sur le fœtus en développement.

2.1.2.6 Femmes allaitantes qui allaitent en raison de la possibilité de transmettre l'axitinib à l'enfant.

2.1.2.7 La présence d'une deuxième tumeur maligne, autre que le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus, car cela compliquera l'objectif principal de l'étude. Les survivants du cancer qui n'ont plus de maladie depuis au moins deux ans peuvent être inscrits à cette étude.

2.1.2.8 Patients présentant des signes de diathèse hémorragique

2.1.2.9 Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI). L'utilisation antérieure de TKI dans le phéochromocytome affecte la même voie que l'axitinib.

2.1.2.10 Anomalies gastro-intestinales, y compris :

• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Nécessité d'une alimentation intraveineuse
• Intervention chirurgicale antérieure affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale
• Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois
• Saignement gastro-intestinal actif, non lié au cancer, mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie
• Syndrome de malabsorption

2.1.2.11 Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments connus comme étant de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (c. atazanavir, amprénavir, fosamprénavir et delavirdine).

2.1.2.12 Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments qui sont des inducteurs connus du CYP3A4 ou du cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) (c'est-à-dire carbamazépine, dexaméthasone, felbamate, oméprazole, phénobarbital, phénytoïne, et millepertuis).

2.1.2.13 Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antivitamines K oraux. Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité des dispositifs d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'usage thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.

2.1.2.14 Trouble convulsif actif ou signes de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière ou de méningite carcinomateuse.

2.1.2.15 L'un des éléments suivants dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire et dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

2.1.2.16 Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrée dans cette étude